罗荣城教授：肿瘤TKI耐药的机制及其对策
罗荣城教授
在本次CSCO大会上，罗荣城教授在百忙之中接受了丁香园专访。
丁香园：罗教授，您好，感谢您接受丁香园的采访！刚刚听了您关于肿瘤TKI耐药的讲座，您能不能跟我们具体讲一下TKI耐药的具体机制是什么？
罗荣城教授：其实TKI药物包括单靶点的针对EGFR的药物，比如吉非替尼、厄洛替尼和我们国产的埃克替尼，TKI药物也包括多靶点的，针对其他家族的、针对其他靶点的药物，比如多吉美、阿法替尼等等。那么总体来讲，耐药是所有药物治疗的共同问题，化疗有化疗药物的耐药，分子靶向治疗也有耐药。
现在分子靶向治疗尤其是EGFR-TKI药物的耐药是要特别关注的，因为这类药物大家现在使用很普遍，只要有EGFR突变的病人，医生都会想到使用这类药物。所以当EGFR-TKI药物没有效果的时候，大家首先都会想到是一个耐药的问题。
那么耐药分为原发性耐药和获得性耐药这两种。原发性耐药是指这个病人的EGFR是野生型的，不是突变的，即EGFR外显子不突变（野生型）是原发性耐药，当然也有一些其他的原发性耐药的分子机理。获得性耐药包括很多方面的机制，比如MET基因的扩增，这是一个非常重要的耐药的突变，另外也包括像KRAS基因的突变， PI3K通路的激活等等，包括胰岛素样生长因子，甚至是刚才提到的干细胞生长因子也是MET的配体。因为整个EGFR家族受刺激以后产生磷酸化的过程，就可以启动整个下游信号，最后导致血管发生变化，比如产生血管生长因子的增殖、凋亡或者血管生成等等这些影响。
丁香园：我们现在又有哪些方式可以逆转抗肿瘤药物的耐药性？
罗荣城教授：我们现在应该有很多很多的能够逆转耐药的机理，不仅仅是逆转耐药，我们还可以针对耐药的分子机理来寻找一些新的药物或者新的药物组合甚至是寻找其他的治疗方法，比如说基因的多态性，因为基因多态性导致了分子生物学和细胞生物学的复杂性。在临床上我们说细胞有异质性，比如一个肺癌病人可能有很多不同的分子背景，从而形成不同的细胞克隆，有的细胞克隆对TKI药物很敏感，有的细胞克隆对TKI药物不敏感。所以，不敏感的这些细胞克隆就是耐药的细胞克隆，属于耐药的细胞克隆的这个局部病灶该放疗的放疗，该姑息切除的就姑息切除，该用一些微创治疗，如射频消融的方法就进行消融等等。
另外今天我被提问到一个关于微环境的问题。耐药有很多的因素，是由一个综合性的因素导致的。耐药的产生并不仅仅是某个分子的异常，而是整个肿瘤微环境的变化所致。肿瘤微环境，即肿瘤细胞周围的环境，它在肿瘤的发生、发展、转移起着重要的作用，并影响着治疗的反应。肿瘤微环境的异常就很容易引发TKI或者其他一些药物的耐药。
如果我们能够改变肿瘤的微环境，包括改变肿瘤微环境当中的免疫耐受的机理，也是一个很好的提高疗效的方法。所以，明天我要在CSCO年会上讲肿瘤微环境的时候，就特别要提到怎么样逆转免疫耐受，怎么样逆转各种药物的耐药，甚至我们简单地调节PH值，把病人血液中的PH值调到微碱性，肿瘤细胞对很多药物的敏感性就可以提高。
丁香园：您刚刚讲到我们可以通过改变细胞微环境PH来逆转抗肿瘤药物的耐药性，其中的机理是什么呢？那么临床上现在通过改变细胞微环境的处理措施有哪些？
罗荣城教授：细胞微环境中的PH值就偏于局部酸化的，可能这种微环境有利于肿瘤细胞的生长，而微碱性的环境则可能对肿瘤具有一定的抑制作用。这其中可能对耐药机理也有一定的对抗作用，同时对免疫系统也有一些抑制作用，所以肿瘤微环境是一个相当复杂的概念。
为什么有一部分病人对这些药物效果很好而且保持时间很长，而有一部分病人用药还没有一两个月就出现了耐药，有效时间很短？这当中涉及到很多的因素，并不是用简单的一种思路、简单的一种方法就能解答。那么多成功的出现阳性试验结果的案例是在很多失败的基础上做出来的，比如针对MET基因的ARQ197，它与原有的一些TKI药物甚至是不可逆耐药的阿法替尼联合使用，就能够使原来耐药的病人也变得有效了。
丁香园：目前临床上针对肿瘤药物耐药的情况，采取的主要措施是什么？
罗荣城教授：我们针对不同的耐药分子机理采取相应的对策，比如可以加用一些新的靶向药物，这些靶向药物可能就针对原有药物的耐药的分子机理，来逆转这种分子机理。要逆转药物耐药的分子机理，就要逆转它的恶性生物学行为，也就是逆转耐药这种恶性行为，使没效的药物变得有效，有效时间短的药物变得有效时间长。所以针对MET基因、针对KRAS基因、针对PI３K基因等等都有相应的靶向药物。
另外对肿瘤病人一定要强调多学科综合治疗，比如病人整个肺部有五个病灶，其中三个病灶对TKI敏感，另外两个不敏感。那么这两个不敏感的病灶就可以用手术切除，或者用放疗进行局部的灭活，甚至可以进行局部的射频消融，这都是有效的方法。
另外针对微环境的问题，我们还可以想办法进行个体化治疗，关于这方面的研究有很多，比如我刚才讲的，调节微环境的PH值，使肿瘤病人处于一种微碱性的环境中，这种微环境有利于很多药物发挥它们的作用，有利于提高药物的疗效。
丁香园：目前针对微环境的治疗，临床上有没有进行相应的开展？还是只是处于研究阶段？
罗荣城教授：有一些成熟的方案，比如现在贝伐珠单抗是作用于很多疾病的靶向治疗药物，贝伐珠单抗主要就是针对微环境，它并没有明确的靶点。另外一个例子是类肝素酶，它在微环境中发挥很重要的作用，所以类肝素酶是对微环境所采用的针对性治疗。
另外还有一些治疗是针对微环境中大量的免疫调节因子，负面的免疫调节因子我们要对抗它，正面的免疫调节因子要想办法调节。类似这样的思路还有很多，所以针对微环境的概念，治疗方法不仅仅是涉及到细胞成分，涉及到各种细胞因子，也涉及到酸碱度，甚至涉及到渗透压。
丁香园：现在的肿瘤治疗就是要多学科的综合治疗，生物靶向治疗已经在临床上广泛推广，您认为在今后的肿瘤治疗上，靶向治疗、放化疗和手术治疗的关系如何，这几种治疗方式的地位如何？
罗荣城教授：就目前来讲，化疗仍然是我们肿瘤内科很重要的治疗手段，甚至它在整个地位和作用上并不亚于分子靶向治疗。但是分子靶向治疗现在发展很快，因为它代表了整个医学的发展方向，代表了个体化治疗的发展方向。以前针对肿瘤的治疗有点像双刃剑，它对肿瘤细胞有一定的细胞毒作用，但同时这些治疗对整个免疫系统、对病人的心肝脾肺肾等脏器的功能，包括造血功能、免疫功能都有负面的影响，所以以后放化疗可能会慢慢地成为次要的治疗方法，但是这个过程可能比较漫长。
丁香园：生物靶向治疗优势比较明显，但是它的不足之处是什么，您能不能跟我们具体阐述一下？
罗荣城教授：现在我们在进行个体化治疗之前，首先要找到病人非常优势的基因，也就是这个基因能够作为疗效预测的指标，同时应用相应的药物或者是某个方案能够逆转这种基因的分子行为。这个要通过大量的临床研究、大量循证医学的研究来实现。因为一方面研究的周期很长，研究的进展每向前推进一步间隔的时间很久，每研发一个新药要很长的周期。第二方面就是花费很大。所以最终实现这些高新技术和药物在老百姓身上使用就相当的昂贵。
丁香园：生物靶向治疗在临床应用的时候有没有什么不良反应？
罗荣城教授：不良反应是显而易见的。有的病人出现皮肤毒性，胃肠道的不良反应，有的病人造血功能受到一定的抑制，甚至这些药物对血管、心脏都有一些毒性，比如抗血管生成的靶向药物就比较容易引起血管毒性和心脏毒性。
丁香园：那么在治疗上针对这些副作用有没有相应的处理措施？
罗荣城教授：当然有，临床上有一个临界线的问题，比如药物治疗过程中心功能下降到某种程度你就要停用药物或者减量，对造血功能有抑制的药物比如作用于血小板衍生生成因子受体的靶向药物，根据白细胞尤其是血小板下降的程度，你要考虑减量或者换新的药物。另外对心脏有毒性的药物我们要监测心功能、心肌酶谱和心电图，一旦达到了临界值，就要大胆地停药。所以停药、减量或者换成别的药物都是针对药物副作用的方法。
另外还有一些对抗的方法，比如针对皮疹，我们特别注重中西医结合的方法，可以使用一些草药比如金银花水来浸泡，对皮疹的缓解有很好的作用。甚至金银花水还可以用来口服，既口服又外用，效果更好。用芦荟来涂抹病灶也可以缓解皮疹，所以针对这些副作用我们有很好的方法。
丁香园：那么全身皮疹对于临床预后具有怎样的参考性价值？
罗荣城教授：大量的研究已经证明在很多情况下皮疹的出现或者不出现，皮疹出现的严重或者不严重和疗效有一定的关系。我们已经观察到皮疹的严重和药物治疗的疗效有关系这样的现象。有时候我们会安慰病人说如果出现了皮疹是疗效好的临床征兆。我们会给病人这样的宣教：如果治疗过程中出现毒副反应我们可以用一些对抗的措施，但是需要坚持用药。但是如果病人出现了三级或者四级的严重毒性，我们要么停药，要么减量。
丁香园：目前的肿瘤治疗存在很多副作用，这些副作用将影响患者的生活质量，临床上有没有一些具体的评估患者生活质量的指标？
罗荣城教授：当然有，在肿瘤治疗方面，病人的生活质量和生存期同样重要。我们有各种关于评估病人生活质量的量表。这些量表都非常好，使得病人的生活质量都可以量化。比如我刚才讲的皮肤毒性反应的分级，当病人出现三级或者四级的毒性反应就明显地影响了生活质量。所以要有评估患者生活质量的相应量表，包括体能状态的总体评分，因为现在要体能状态好的病人才能接受分子靶向治疗的临床研究，而且体能状态好的病人接受药物治疗效果也比较好。
丁香园： 现在评估患者生活质量指标有没有可能作为具体的指标归入到对病人的治疗疗效评价中？
罗荣城教授：有这样的可能，因为我们所有的临床研究都是基于改善病人的生活质量，比如说要比较两种药物孰优孰劣，除了它们治疗疗效的比较，还要进行毒副反应的比较，甚至费用以及性价比也要比较，所以要有相应的量化标准。所以有些药物虽然经过临床研究表明疗效很好，但是使用过程中出现了一些死亡的病例，这样研究就要终止。好的药物是要有效还要低毒，这样才能保证提高病人的生存质量。
丁香园：今年大会的主题是“推进临床规范，促进临床研究设计”，在临床研究设计方面，我们有哪些需要改善的地方？
罗荣城教授：我们对不同的药物要设计不同的临床研究方案，我们在临床设计的时候要设置主要观察指标、次要观察指标以及对病人进行分组的方法，我们要计算好需要多大的样本量才能得到具有统计学差异的结果。所以在临床设计方面，我觉得生物统计学家的全方位指导和直接参与是很重要的，现在有很多专门的公司在做这样的临床研究。我们通过这次会议可以看到很多报告在讲述临床试验的设计，有些验做了三年、五年还没有结果，有些试验做出来的结果不是很理想，还花了很多钱，所以我觉得整个临床试验过程中要保证它的科学性，保证主要观察指标的可信性。科学性的原则要围绕着你的研究目的来实现，同时还要注意伦理的问题。因为就算你的研究再科学，伦理原则不通过也不行，所以科学原则和伦理原则是所有科学研究和临床试验的两个永恒主题。
丁香园：感谢您接受我们丁香园的采访，祝您工作顺利！