CSCO2016：非小细胞肺癌 EGFR/ALK 抑制剂获得性耐药机制与对策

9 月 22 日上午，在第十九届全国临床肿瘤学大会暨 2016 年 CSCO 学术年会上，日本近畿大学医学院（Kinki University Faculty of Medicine）的 Tetsuya Mitsudomi 教授就「EGFR/ALK 抑制剂肺癌获得性耐药」做了主题报告，探讨了肺癌 EGFR/ALK-TKI 获得性耐药的相关机制及针对这些耐药机制的治疗策略和研究进展。

图 1 Tetsuya Mitsudomi 教授做报告

EGFR/ALK 是目前非小细胞肺癌已知的最常见驱动基因，针对其敏感突变的 TKI 治疗已成为肺癌精准治疗的典范；但治疗过程中发生的获得性耐药严重限制了 EGFR/ALK-TKI 的疗效，如多数患者在接受 EGFR-TKI 一线治疗 9～13 个月后即出现疾病进展。

非小细胞肺癌 TKI 治疗过程中疾病进展主要有三种形式：全面进展（systemic-PD），寡病灶进展（oligo-PD）以及中枢神经系统转移（CNS-PD）。

图 2 TKI 治疗疾病进展的形式

研究表明，TKI 获得性耐药的机制主要包括

1. 靶点变异：EGFR/ALK 通路的二次突变

EGFR 最常见的为 T790M 突变（可同时合并 EGFR 扩增），其他少见突变如 L747、D761Y 等；ALK 通路的突变包括 L1196M、G1202R、S1206Y、G1269A 及 1151Tins 等。

2. 旁通路或下游通路的激活

EGFR 旁通路或下游通路的激活包括：MET 扩增、HER2 扩增及 BRAF 突变、PIK3CA 突变等；ALK 旁通路激活方式有 KIT 扩增、EGFR 激活突变等。

3. 组织学转化

EGFR-TKI 敏感的非小细胞肺癌患者在治疗过程中可能会发生向小细胞肺癌转化或者表皮间质转化（EMT），这也是 TKI 获得性耐药机制之一。

4. 肿瘤异质性

在部分获得性耐药非小细胞肺癌患者组织检测发现，肺癌组织中存在肿瘤异质性，具有多种 TKI 耐药机制共同存在，如 T790M 突变与 MET 扩增。

图 3 EGFR/ALK-TKI 耐药机制

EGFR/ALK-TKI 获得性耐药的治疗对策

1. 新一代 TKI

第三代 EGFR-TKI 包括针对 T790M 耐药突变的奥希替尼（AZD9291）和 Rociletinib（CO1686）、WZ4002、HM61713 等；ALK-TKI 一代药物 Crizotinib 耐药后，二线治疗可应用的 TKI 包括二代药物 Ceritinib、Alectinib、Brigatinib 及三代药物 Lortatinib 等。

2. 针对非驱动基因的治疗药物

包括抗血管生成药物，HSP 抑制剂以及免疫检查点抑制剂等。

图 4 TKI 获得性耐药机制与对策小结

图 5  CSCO 主席吴一龙教授参与讨论

在报告的讨论环节，CSCO 大会主席吴一龙教授就 PD-1/PD-L1 等免疫检查点抑制剂在 EGFR/ALK-TKI 耐药患者的可能应用与 Tetsuya Mitsudomi 教授进行了精彩的讨论与评述，大家认为在这一方面仍需要更多的临床研究证实。

编辑： 青柳    来源：丁香园