克唑替尼东亚人群 ROS1 阳性 NSCLC 二期研究
9 月 23 日下午，在 2016 年 CSCO 学术年会的全体大会上，来自广东省人民医院的吴一龙教授就「克唑替尼东亚人群 ROS1 阳性 NSCLC 二期研究」这一课题进行了介绍。
在 2013 年 9 月～2015 年 1 月，该研究入组 127 例（中国患者 74 例）经 RT-PCR 确诊的 ROS1 阳性且 ALK 重排阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，前期均经过三线以下的化疗，ECOG PS 0 或 1 分，病灶可测量，并存在稳定的脑转移。研究期间克唑替尼持续给药，250 mg BID PO，每 28 天一个周期。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为缓解持续时间、至缓解时间、疾病控制率和无进展生存期等。
结果显示，全体患者和中国患者的 CR 分别为 11.0% 和 12.2%，PR 分别为 58.3% 和 56.8%，8 周疾病控制率为 88.2% 和 90.5%，中位首次缓解时间均为 1.9 月。全体患者和中国患者 6 个月存活率分别为 92.0% 和 94.4%，12 个月存活率分别为 84.4% 和 85.3%，中位无进展生存期为 13.4 个月和 12.9 个月，6 个月时无事件生存率为 75.4% 和 81.1%。
之前未接受过治疗、接受过 1 个方案治疗和接受过 2 个方案治疗的分组，CR 分别为 12.5%、11.3% 和 16.7%，PR 分别为 62.5%、54.7% 和 46.7%。从第 2 到第 8 个治疗周期，大多数患者取得改善的（31.1～37.0）或稳定的（38.4～46.7%）整体生活质量评分。
治疗相关毒副作用主要体现在转氨酶升高（1 度 35.4%、2 度 11.8%、3 度 3.9% 及 4 度 1.6%）和视觉异常（1 度 44.9%、2 度 0.8%、3 度和 4 度为 0%），其他毒副反应包括恶心、腹泻、呕吐及便秘等。
该研究在 ROS1 阳性、ALK 阴性的晚期 NSCLC 临床二期研究中样本量是最大的。结果表明：
（1）克唑替尼治疗具有临床获益，缓解迅速、持久，且一部分病例达到 CR，其中中国患者的数据与全体患者的数据相一致；
（2）克唑替尼总体耐受性良好，毒副作用易于管理，治疗相关导致永久停药的毒副反应发生率很低，且绝大部分患者在治疗过程中生活质量提高或稳定；
（3）克唑替尼对于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性与之前报道的一期研究相一致；
（4）ROS1 异位是克唑替尼治疗非常有效的第二个 NSCLC 分子亚型。
来自浙江省肿瘤医院的范云教授对该研究进行了点评。
目前，美国的一项一期临床研究、欧洲的一项回顾性研究以及法国的一项二期亚组研究均对克唑替尼治疗 ROS 及晚期 NSCLC 进行了探究，但中国还没有相关研究。吴一龙教授的这项研究填补了这一空白，告诉我们克唑替尼在治疗 NSCLC 时可以达到预期的疗效，且具有良好的安全性，并推荐对晚期肺腺癌患者常规进行 ROS1 的检测（尤其是 EGFR 及 ALK 阴性患者）。与化疗疗效的文献数据相比，克唑替尼作为治疗 ROS 阳性患者的一线治疗在 ORR 及 PFS 方面有明显优势，并已于 2016 年 3 月 11 日获 FDA 批准。
范云教授还指出，关于克唑替尼治疗 ROS1 阳性患者耐药机制的问题还有待解决。其耐药机制主要包括：
（1）原有靶基因的二次突变：G2032R、L2155S 和 L2016 等；
（2）上皮间质化（EMT），未见小细胞肺癌转化的报道；
（3）旁路激活，如 EGFR 通路活化，KIT 突变活化等。
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