胃肠道神经内分泌肿瘤的临床特点与治疗进展
胃肠道神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）的诊治近年来受到广泛关注。在WHO（2010）消化系统肿瘤分类中，将其分为高分化的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）两大类。其起源于胃肠道的胺前体摄取与脱羧酶细胞。胃肠道是NEN最常见的发病部位。该肿瘤可以分泌多种肽段和激素从而引起相应的临床综合征。其生物学特性、恶性程度、病理学特征及预后差异很大，多数患者缺乏典型临床表现，国内外学者对本病的治疗和预后尚缺乏统一认识。为此，仅就其临床特点和治疗进展予以综述。
1 临床病理特点
1.1 发病部位 消化系统的NEN可以分为胃肠道的NEN和胰腺的NEN。传统上认为胃肠道的NEN最常发生在阑尾，但胃和结肠的发病率有上升趋势。发病部位与种族性别均有关系。欧美地区以空回肠、肺和直肠多发，亚太地区以直肠、肺、胰腺及胃多发；男性好发部位依次为小肠、直肠和胰腺，女性好发部位依次是肺、阑尾和胃。4。Maggard等统计了11427例NEN患者，发现小肠最为常见，占44.7%，直肠为19.6%，阑尾16.7%，结肠10.6%，胃7.2%。国内报告则以直肠多发。王沧海等统计了73例NEN的发病情况，直肠占31.5%，然后依次为胃（21.9%）、贲门（13.7%）、食管（10.96%）和结肠（9.6%），阑尾、小肠、肝脏、胆囊和胰腺亦有偶发。此外，还有发生于脾脏的报道。
1.2 临床表现 胃肠道NEN的临床表现多种多样，可以分为功能性表现和无功能性表现。有功能的NEN的临床表现多与原发部位分泌的肽类物质及激素有关，表现为相应的综合征。如肿瘤分泌过量的5一羟色胺表现为类癌综合征；胃泌素瘤分泌过量的胃泌素表现为卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征；血管活性肠肽瘤主要分泌血管活性肠肽，其典型表现为弗-莫（Vetoer-Morrison）综合征，即胰性霍乱综合征。
但是大多数的胃肠道NEN为无功能性的，无上述特异性的临床表现，因此早期常难以发现，平均的诊断时间为5～7年，这使转移风险增加。其临床表现多为肿瘤引起的局部症状，如腹部包块、吞咽困难、胃肠道出血、肠梗阻等，肝脏转移后还可引起黄疸、食欲缺乏等。孤立性的胃NEN多数体积较大，大部分有转移；小肠和阑尾的NEN则较小，多局限在阑尾，常因附近脏器手术或急性阑尾炎手术而被发现；结肠的NEN多生长较快，预后最差，容易肝脏转移；而直肠NEN多在结肠镜检查时被发现，体积小，局限且没有内分泌功能，很少发生转移，这可能与早期发现有关。
1.3 病理分类及分级 WHO在2000年依据NENs的病理组织形态，将其分为三类：高分化NEN，高分化神经内分泌癌，低分化神经内分泌癌；但该系统加入了分期的相关信息，并列出了生物学行为不确定的类型，使这种临床病理分类体系更加复杂。为此，欧洲NEN学会，美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟分别提出了各自的分级、分期方法。在欧洲NEN学会分级系统中，根据增殖指数（Ki-67）和核分裂相将其分3级。G1：核分裂象＜2/10HPF，增殖指数＜2%；G2：核分裂象2~20/10HPF，增殖指数3%～20%；G3：核分裂象＞20个/HPF，增殖指数＞20%。2010年最新的WHO分类系统采纳了这一分级分类系统，将胃肠道NEN分为NET和神经内分泌癌。NET：即高分化低级别的NEN，根据组织学和增殖活性属于1级（G1）和2级（G2）。神经内分泌癌：是低分化高度恶性肿瘤，其分级属于3级（G3）。目前我国的胃肠道NEN病理诊断共识也推荐这一分类。WH02010年的NEN分期将分期独立于分类之外，采用了针对于不同部位肿瘤的独立的TNM分期方法。
2 分子生物学标志
大部分的NEN细胞都具有起源细胞分泌一些肽类或是胺类物质的功能，这些物质可用于肿瘤诊断及治疗效果的监测。嗜铬黏多肽A在所有类型的NEN中均有表达，敏感性较高，可作为诊断、评价治疗和检测复发的指标。突触素和神经元特异性烯醇化酶多存在于胞质之中，在大多数NEN中都有表达。对于有功能的NEN可以检测与其相应的肽类或胺类物质，比如胃泌素瘤的空腹血浆胃泌素浓度升高；血管活性肠肽瘤常伴有血浆血管活性肠肽水平升高；胰高血糖素瘤患者血浆胰高血糖素的水平升高。
3 治疗和预后
3.1 手术治疗 无论是有功能的还是无功能的NEN，无论有无发生转移，手术是唯一能达到治愈目的的手段。但是，只有＜30%的NEN可以接受根治性手术。对于已经发生转移的肿瘤，虽无法进行根治性手术，但也应手术切除原发灶和转移灶，并清扫淋巴结，以降低瘤负荷，减轻肿瘤引起的局部症状及激素引起的相关临床症状，提高患者的生存质量。
3.2 放射治疗 外放射治疗对于NEN的治疗意义不大，仅适用于不能手术治疗的脑转移患者或控制骨转移引起的疼痛。由于NEN多有生长抑素受体的高表达，因此应用放射性核素标记的生长抑素类似物如奥曲肽等作为NEN的靶向治疗也得到了一定程度的应用。目前应用较多的这类药物包括111In-奥曲肽、90Y-奥曲肽、90Y-兰瑞肽、177Lu-奥曲肽等。其中177Lu-奥曲肽的效果最好，与生长抑素受体的亲和力高，肝肾不良反应小。一项研究表明，有46%的胃肠道NEN的患者在应用177Lu-奥曲肽治疗后3个月内起效，生存率明显提高。
3.3 化学治疗 在NEN的化学治疗中，常用的药物主要有阿霉素、氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇等。由于化疗效果取决于分裂期细胞的数量，因此对于增殖能力低的胃肠道NEN的治疗尚存在争议，效果非常有限；只有在恶性程度高，细胞增殖指数较高（通常＞10%）的胃肠道NEN中，才推荐为一线治疗。但对于胰腺的NEN来说，化疗是首选的治疗方法，其中以链霉素为基础的联合化疗方案，应用最广泛，效果最好。
3.4 生物治疗 生物治疗剂主要包括干扰素和生长抑素类似物。干扰素最早在20世纪80年代就被应用于NEN治疗。其在增殖能力低的胃肠道NEN中被证实有效，特别是在增殖指数＜2%时，当增殖指数＞100%时不推荐使用。干扰素的不良反应包括发热、疲乏、食欲缺乏、消瘦、白细胞计数减低等，可以依据个体情况逐渐调整用量，以减少干扰素的不良反应。
生长抑素类似物通过与NEN细胞表面相应的生长抑素受体结合抑制肿瘤细胞增殖和激素的释放，从而减轻激素引起的临床症状。其对有功能的受体阳性的胃肠道NEN疗效好，对无功能的NEN尚有争议。目前应用于临床的生长抑素类似物有奥曲肽、兰瑞肽以及其长效剂型奥曲肽微球、兰瑞肽缓释剂。SOM230为新型生长抑素类似物，其在NEN中的临床治疗价值尚在进一步研究。与干扰素相比，生长抑素类似物的临床疗效与之相当，但不良反应小，两者联合应用，可提高治疗效果，减少不良反应。
另外，随着分子生物学的进展，一些新的分子靶向药物展现了良好的应用前景。如蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白的抑制剂Temsirolimus和Everolimus；与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相关的抑制剂Bevacizumab（VEGF单克隆抗体）、Sunitinib、Sorafenib、Vatalanib（VEGF受体抑制剂）。
3.5 内镜和介入治疗 内镜技术的发展，使其胃肠道NEN诊治中的地位和作用明显提高。超声胃镜可以用于判断肿瘤的大小及浸润程度，对胰头部的肿瘤诊断具有独特优势。对于早期高分化的无明显转移的NEN，可以根据情况分别给予内镜下息肉电切术、黏膜剥离术或黏膜切除术。胃肠道NEN主要转移到肝脏，但肝脏转移灶仅有少部分可手术切除，因此局部的介入治疗非常重要，包括肝动脉化疗栓塞术，射频消融治疗术及无水乙醇注射等。
4 小 结
胃肠道的NEN起病隐匿，近年来发病率上升，而受到越来越多的关注。胃肠道NEN的病理组织学分化及临床表现差异较大，需进一步规范病理分级，以便更有效地指导临床治疗，寻找新的特异性生物学指标及影像学检查方法，不断提高诊断率。因此研究更加可靠的血清学指标，更准确的肿瘤定位方法以及建立用于预后分析的病理学分类和分级系统对提高胃肠道神经内分泌的远期疗效具有重要意义。