基于TACE的肝癌综合介入治疗的现状与进展
肝细胞肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，大多数患者被发现时已无外科手术指征。而肝动脉灌注化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization.TACE）是公认的肝癌非手术疗法的首选方法，但由于肝癌特殊的生物学特性及目前对其认识的局限性，包括单纯TACE在内的任何一种单一治疗模式，都难以治愈肝癌，提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗已成共识。综合治疗是指多种治疗方法以及与肿瘤生物治疗、物理治疗、外科手术治疗等相结合的综合治疗措施。其目的在于发挥各种治疗方法的优势与协同作用，进而提高疗效。现就目前肝癌综合治疗的现状及进展进行综述。
1 肝癌综合介入治疗现状
1.1 TACE联合经皮无水乙醇或乙酸注射治疗 经皮无水乙醇注射治疗（percutaneous ethanol injection，PEI）及经皮无水乙酸注射治疗（percutaneous acetic acid injection，PAI）是利用无水乙醇或乙酸的毒性作用，使肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞迅速脱水、蛋白变性凝固，小血管闭塞，导致肿瘤坏死。同时，乙醇诱导肝癌细胞凋亡，使尽可能多的癌细胞在原位灭活，改变宿主和肿瘤的比势。PEI及PAI同时破坏了肿瘤的侧支循环和门静脉血供，弥补了TACE时门脉血供栓塞的不足，并且TACE可以造成肿瘤实质性组织大量破坏，纤维间隔破坏，有利于注入的乙醇或乙酸较为容易且匀匀地在肿瘤组织中弥散分布，同时减低了富血管大肝癌的血流对乙醇或乙酸的稀释，有利于对肿瘤的破坏作用，二者联合应用可以相互弥补，提高了治疗效果，减少了肝癌复发概率。国内外多组研究表明，TACE联合PEI治疗肝癌在生存期评价方面，明显优于单纯TACE或PEI治疗。Ohnishi等于1994年首次报道应用PAI治疗原发性肝癌，研究表明，乙酸是一种较无水乙醇能产生更强烈、更广泛的肿瘤组织坏死的物质，50%乙酸能发挥最大效能，其细胞毒作用是无水乙醇的3倍，不良反应明显减低。周胜利等报道，TACE+PAI组1、2年生存率分别为73.1%（19/26）、38.5%（10/20），明显优于单纯TACE组57.7%（15/26）、19.2%（5/26）。
1.2 肝动脉-门静脉联合化疗栓塞术 研究表明，门静脉在肝癌血供中也起到重要作用，肿瘤的边缘和较小的肿瘤结节主要由门静脉供血，而这部分肿瘤生长活跃，与肿瘤的浸润、扩散关系密切。单纯TACE治疗后，肿瘤周边部分和小的子灶仍然可以存活，这可导致TACE术后的肿瘤复发。陈晚平等研究认为，原发肿瘤能完整切除的患者，减少术后复发的有效办法是经门静脉加肝固有动脉双途径化疗。
1.3 TACE联合射频消融治疗 射频消融（radiofre-quency ablation，RFA）是在CT或超声等影像技术引导下经皮穿刺，将射频电极直接插入肿瘤组织，发出高频射频波，激发组织细胞发生高速离子振荡和摩擦，产生热能，使肿瘤细胞变性坏死。TACE后可阻断肿瘤的血供，使肿瘤去血管化，在RFA治疗时射频电极产生的热能不易随着血液循环带走，从而消除热沉降效应，升高肿瘤局部的温度，最终提高RFA的治疗效果。且TACE后碘化油在肿瘤内沉积，行RFA治疗时起到导引作用，因为栓塞后可显示肿瘤的大小、位置、边缘，进而确定RFA治疗的范围。并且为碘油是热的良好导体，二者相互弥补，大大缩短了射频治疗的时间，使肝癌的完全坏死率明显提高。Yamakado等研究显示，TACE联合RFA治疗肝癌患者的1年生存期为98%，肿瘤直径＜3cm者1年生存期为100%，＞3cm者为96.4%。靳殿功等报道，单纯TACE组与联合治疗组治疗后肿瘤坏死总有效率分别为63.3%（12/30）、92%（23/25），两组间总有效率比较差异有统计学意义。
1.4 TACE联合氩氦刀治疗 氩氦刀是在冷冻和复温的过程中达到摧毁肿瘤细胞的目的。TACE联合氩氦刀可以取长补短。TACE不仅对所有肿瘤病灶进行高浓度化学治疗，还阻断供应肿瘤生长的血供。氩氦刀冷冻治疗可以使肿瘤细胞坏死及激活机体的自身免疫，对TACE治疗可能产生的肿瘤边缘残留可以用氩氦刀冷冻使边缘残余完全坏死，且对肝功能影响程度低。
1.5 TACE联合微波治疗 微波凝固疗法（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）属于肿瘤热消融技术。其主要作用原理是利用微波使肿瘤组织中的极性分子高速旋转，并同时产生高热效应，使相对不耐热的肿瘤组织发生变性或凝固性坏死，从而达到肿瘤治疗目的。魏云涛等研究表明，肝癌患者经微波固化术治疗后，1周后细胞免疫指标逐渐升高，尤其CD4/CD8比值上升显著，提示免疫能力增强，表明微波固化术能使机体细胞免疫能力提高。同时，TACE联合PMCT治疗肝癌有利于发挥各自的优点，TACE能够减少癌组织及周边组织的血液供应，从而减少PMCT治疗时癌组织因血液流动带走的热量，TACE引起的缺血和炎性反应而导致癌组织及周边组织水肿，为PMCT治疗时的能量聚集，最大范围地引起组织坏死创造有利条件。周培华等研究报道，TACE组的肿瘤完全坏死率、1年生存率分别为43.3%、63.3%：而TACE+PMCT治疗组分别为83.9%、80.6%。两组间的肿瘤完全坏死率、1年生存率比较差异均有统计学意义。
1.6 TACE联合调强适形放射治疗 肝脏放射耐受性差，全肝放射耐受量为30～35Gy/（3～4）周，低于肝癌根治量，在既往的肝癌治疗中很少使用放疗。近10年来，随着调强适形放射治疗（intensity modulated radiation treatment，IMRT）的临床应用，证实了其治疗肝癌是安全有效。IMRT+TACE能够克服TACE的缺点，利用IMRT精确定位、精确治疗的优势，对栓塞效果不理想的和（或）肿瘤边缘实施进一步的治疗，已有文献报道取得了较好的疗效。1.7 TACE联合高强度聚焦超声 高强度聚焦超声（high intensity focus ultrasound，HIFU）是在肿瘤组织内利用高温、空化效应等物理作用破坏肿瘤组织，使对化疗、放疗敏感及抵抗的肿瘤组织发生凝固性坏死，有效地缓解肿瘤耐药及后期建立侧支循环导致的肿瘤复发和再生。TACE+HIFU治疗能起到协同增效作用，TACE有助于控制局部血流，利于靶区升温，提高HIFU疗效，并且TACE治疗时肿瘤区内填充碘油，HIFU还能激发碘油产生高温而在局部达到破坏治疗目的，对肿瘤细胞杀伤力更强。已有研究结果初步显示，TACE联合HIFU治疗肝癌近期临床疗效明显。
1.8 TACE联合激光治疗 激光治疗是利用激光的热效应、压力效应和电磁场效应，经皮穿刺瘤内插入低功率导光纤维，使靶温度达60℃，从而使肿瘤细胞凝固坏死。1983年Bowrl首次应用激光组织内照射治疗实体瘤。Pacella等报道，TACE联合经皮激光治疗30例肝癌显示，90%肝癌坏死，93qo的患者CT显示病灶缩小或稳定，治疗前甲胎蛋白升高的患者，术后均降为正常，小肝癌组100%完全坏死，无局部复发，1、2、3年累计生存率分别为92%、68%和40%。
2 综合治疗最新进展
2.1 TACE联合基因治疗 在影像学方法引导下，通过经皮穿刺将目的基因直接导入肿瘤局部，可使全部肿瘤细胞均有被转染的机会；而经肝动脉插管注入目的基因，则可使目的基因在靶器官相对定向地表达，能够增强目的基因的治疗作用及肿瘤细胞对药物的敏感性，最大限度地减少其不良反应。目前肝癌基因治疗主要策略有：抑癌基因治疗、肝癌的反义基因疗法、肿瘤的免疫治疗、细胞素转基因疗法、化疗药物的敏感基因导入疗法、肝癌的“自杀基因”疗法、抗血管生成基因治疗、RNA干扰技术的应用、超声/微气泡介导基因治疗。陈世唏等对14例晚期肝癌患者行肝动脉p53基因灌注治疗，结果显示，治疗组生存时间明显延长。溶瘤病毒H1O1临床试验显示，其对头颈部肿瘤有很好的疗效。熊壮等研究发现，分别给予瘤内注射溶瘤病毒H1O1，经肝动脉注射溶瘤病毒H1O1可明显抑制大鼠移植性肝癌生长，延长载瘤大鼠生存期。
2.2 TACE联合免疫治疗 肝癌的免疫治疗主要有主动特异性免疫治疗、被动特异性免疫治疗、被动非特异性免疫治疗、辅助免疫治疗。TACE联合免疫治疗可直接杀伤或抑制肿瘤细胞增长、减轻瘤负荷；增强某些化疗药物的抗癌效应；在肿瘤局部刺激特异性抗肿瘤免疫应答，提高患者免疫功能，克服TACE降低免疫力的不良反应，从而可以提高疗效，延长患者的生存期。侯立泳报道，TACE联合免疫治疗后各组的CD3+、CD4+明显升高，说明TACE，TACE联合脾动脉内灌注白细胞介素2和干扰素与TACE联合免疫治疗均可改善原发性肝癌患者的免疫功能，以TACE联合免疫治疗效果最佳。黄素贞等报道，TACE联合胸腺五肽组介入后，不良反应明显低于单纯TACE组，细胞免疫水平无明显下降，自然杀伤细胞活性有所升高。
2.3 TACE联合分子靶向药物治疗 近年来，分子靶向药物治疗原发性肝癌已成为新的研究热点，受到高度的关注。主要包括：①抗表皮生长因子受体药物；②抗血管生成药物；③信号转导通路抑制剂；④多靶点抑制剂。肝癌患者TACE治疗后血清血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平与肿瘤复发转移密切相关。Kim等证实，TACE术后残余肿瘤中肿瘤细胞、内皮细胞的活性增强，这种效应以邻近血管狭窄处最为明显。以上研究结果显示，原发性肝癌的TACE治疗有必要与抗血管生成剂联用.以获得最佳疗效。刘秀芳等的研究显示，经TACE联合沙利度胺口服能获得57.5%（23/40）的近期有效率，明显高于单纯TALE组的34.5%。TACE联合沙利度胺组1年局部控制率为65%，而单纯TACE组为43.1%，两组差异有统计学意义。
2.4 TACE联合抗血管生成治疗 Folkman于1973年首先提出了肿瘤血管生成因子以后，已经证实肿瘤患者体内存有多种血管生成因子，其中VEGF是体内最强的一种血管生成因子。而TACE治疗不可避免地会导致肝肿瘤细胞和周围肝组织缺氧，故TACE在栓塞肿瘤血管的同时也上调VEGF，进而引起残存肿瘤进展、转移，甚至新瘤灶的生成。因此，阻断VEGF介导的TACE术后血管新生很可能是优化TACE疗效的有效手段。单纯TACE时碘化油主要针对已生成的肿瘤血管，对新生血管无栓塞作用，而血管生成抑制剂主要抑制肿瘤新生血管，因此二者联合可以弥补各自的不足，阻断肿瘤血供的同时抑制新生血管的生成，从而达到肿瘤坏死的同时抑制肿瘤复发和转移的目的，并且介入治疗中可以将抗肿瘤血管生成药物特异性地置入肿瘤的供血动脉中，有效提高局部药物浓度，减少在周围循环的降解，同时血管生成抑制剂可以有效减少肿瘤侧支循环的形成，为患者行二次TACE治疗提供了有利的条件。另外，部分抗肿瘤血管生成的药物同时具有诱导肿瘤细胞坏死的作用，可以协同化疗药物杀死肿瘤细胞。
3 肝癌综合介入治疗中存在的问题及展望
目前，国内外综合治疗肝癌的方式虽然多种多样，但普遍存在着盲目性较大，因各单位研究方法和实验条件不一而致研究结果不一，临床研究大多为回顾性研究而非前瞻性研究等问题。因此，综合治疗肝癌方案的优化以及前瞻性的基础实验研究显得尤为重要。综合治疗肝癌将是一个长期的方向，随着科技的发展、人们观念的更新、治疗技术上的革命，合理而有计划的肝癌综合序贯治疗终将取代传统的单一治疗模式。