肝癌放疗研究进展
放疗治疗肝癌由来已久，但是由于放疗导致的肝损伤以及全肝对放射线的耐受量较低，因此放射治疗对肝癌的应用受到制约。近年来，随着影像技术的发展和放疗技术的不断进步，图像引导的放疗技术、呼吸运动相关的器官运动追踪技术的应用以及对部分肝体积放疗耐受剂量的重新认识，肝癌能实施精确放疗，大剂量照射，明显提高了肝癌放疗的疗效，由此对放疗在肝癌中的治疗作用及地位有了新的认识。
1 肝癌的放射耐受量
放疗导致的肝损伤通常发生在放疗后1-3个月，表现为肝肿大、腹水、转氨酶升高等，称之为放射性肝损伤（radiation-induced liver disease，RILD）。放射性肝损伤通常可自行修复，或者经治疗后恢复，但是也可以导致肝衰竭、肝炎复发、肝功不全等。全肝照射28Gy，每次2Gy，发生RILD的危险性为5%。照射剂量太低，不足以杀死肝癌细胞，若只进行部分肝照射，则不受照射的肝脏不发生放射性肝损伤，就可能提高照射部分的剂量，从而控制肿瘤。
放射性肝损伤的组织学特点为静脉闭锁，肝小叶中央不同程度的肝细胞变性、坏死，肝细胞索紊乱：中央静脉及血窦扩张、淤血：胆管周围可见炎性细胞浸润，肝小叶内亦可见散在炎细胞浸润：中央静脉及血窦周围可见胶原纤维沉积：汇管区内胶原纤维沉积明显。
放射性肝炎和肝损伤的病理生理并没有完全明确。随着放疗剂量的增加和照射体积的增大，放射性肝损伤的程度加重。全肝常规放疗30-35Gy（2Gy/次）即可导致放射性肝炎，但是如果只是部分肝脏受到照射，其耐受剂量可高达90Gy而无肝损伤的表现：未照射肝脏体积增大并补偿了受照射肝脏出现的肝功能不全。因此大剂量照射后的肝脏2～3个月后CT显示受照肝叶萎缩，而未照射部分增大。
最近Michigan大学报道对204例患者进行部分肝照射，最大剂量高达90Gy（2次1d，每次1.5～1.65Gy），只有19例发生了放射性肝损伤，说明部分肝照射只有给予很高的剂量时才产生严重的并发症。研究者运用NTCP模型分析显示：发生5%和50%的放射性肝损伤的全肝平均剂量分别为32Gy和40Gy。
中国的肝癌患者由于多数患有肝硬化，因此RILD的发生往往和肝硬化的程度有关。梁世雄等运用多因素分析发现肝硬化是发生放射性肝损伤的独立危险因素。
2 适形放射治疗
Michigan大学1996～2003年进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，128例患者接受低分割大剂量三维适形放疗加同期持续肝动脉氟尿脱氧核苷治疗，38例（30%）出现3/4度毒副反应，5例出现RILD；35例原发性肝癌患者的中位生存时间为15.2个月，1年生存率为57%，与历史对照相比明显提高了生存率。剂量≥75Gy者生存时间明显长于剂量≤75Gy者（23.9个月vs14.9个月，P＜0.01）。
Mornex等报道了法国Ⅱ期临床试验结果，27例小肝癌（单个肿瘤≤5cm或2个肿瘤每个≤3cm），肝功能Child-Pugh A或B级，放疗66Gy/33f/6周，共27例患者32个肿瘤进行了放疗，其中15例患者曾经其他治疗失败。除1例患者接受了54Gy照射外，其他患者均按计划完成了放疗，有效率为92%，CR率为80%，中位随访时间为29个月，照射野内控制率为78%，多数的复发发生在照射野外，中位复发时间为7个月。Child-Pugh A级患者中，19%出现了无症状的3度毒性损伤，没有4或5度的损伤。Child-Pugh B级患者中，3例（27%）发生了4度损伤，没有4度的晚期损伤，但是4例（15%）出现了3度并发症。
Aoki的资料显示50～70Gy的剂量不能够根治肝癌。肿瘤放疗剂量＜40Gy、40～50Gy和＞50Gy者有效率分别为29%、69%和77%，中位生存时间分别为6、8和13个月，亚急性或晚期肝损伤分别为4.2%、5.9%和8.4%，胃肠道并发症分别为4.2%、9.9%和13.2%。韩国学者报告了59例肝癌接受适形放疗，总量30～55Gy，每次2～3Gy，肿瘤直径1～21.5cm，56%患者合并门静脉癌栓，95%患者为Child-Pugh A级或无肝硬化。结果66%患者放疗后肿瘤缩小，肿瘤较大者出现肿瘤缩小的比例较小，中位随访13个月，2年生存率为47%。≥50Gy者较＜50Gy者有效率明显提高（72.8%vs46.7%），没有4或5度毒性反应。Liu等报道44例不适合TACE的肝癌患者，行适形放疗并应用门控技术对肝脏移动进行了限制，放疗总量39.6～60Gy，单次剂量1.8Gy，1次/d，有效率为61%，其中6例CR，43%患者复发或转移，复发部位为肝内但均在照射野以外，1、3年生存率分别为60.9%和32.0%，中位生存时间为15.2个月，无3-5度放疗损伤。
2001～2005年Kim治疗了70例TACE治疗失败或不适合TACE的肝癌患者，88%患者为Child-Pugh A级，12%为Child-Pugh B级，41例（59%）伴有门静脉癌栓；放疗剂量44～54Gy，分次剂量2～3Gy，1次/d，结果4例（6%）达到CR，34例（49%）达到PR，客观有效率为55%，门静脉癌栓的客观有效率为39%，43例（61%）肝内照射野外复发，中位生存期10.8个月，1、2年生存率分别为43%和18%，无4、5度放射反应；4例（6%）出现了3度肝功损伤最终缓解，9例（13%）出现了3度胃肠反应，11例（16%）出现了非黄疸型腹水但转氨酶并未升高，经处理腹水逐渐消失。
3 立体定向放射治疗
立体定向放疗（SBRT）体位固定准确，可以实施大剂量的照射，肿瘤组织受到单次大剂量照射而周围正常组织受量较低，分割次数较少是其特点。立体定向放疗初期的体位固定多采用体膜，最近几年随着影像技术的发展多采用图像引导的技术来实现。
Blomgren最早于1995～1998年间将SBRT技术应用于颅脑以外的肿瘤治疗。最近又将此项技术应用于原发或转移的肝脏肿瘤的治疗，多数患者有效。Herfarth等报道37例患者60个病灶采用SBRT技术放疗，肿瘤直径≤6cm，放疗剂量14-26Gy/f，患者能够耐受治疗。
Wulf等报道39例患者进行了SBRT，其中5例为原发性肝癌，对肿瘤大小没有限制，肿瘤≤50%的肝组织可以一次给予≥5Gy，肿瘤≤30%肝组织可以一次给予≥7Gy；原发性肝癌患者给予30Gy/3f（3例），37.5Gy/3f（1例），26Gy/lf（1例，肿瘤体积≤50cm3）。经过15个月随访，原发性肝癌患者中无照射野内复发者，但是有3例患者分别于治疗后2、7和17个月死于照射野外肿瘤进展，无急性和慢性放射损伤发生。
Mendez Romero等报道运用SBRT治疗8例原发性肝癌的11处病灶，转移性肝癌17例，肿瘤最大直径为7cm，剂量分割分别为25Gy/5f，30Gy/3f，37.5Gy/3f，5～10d内完成。2例原发性肝癌患者接受了25Gy/5f分割方式放疗后，分别于治疗后4、7个月复发，又进行了再次放疗，分割方式为24Gy/3f。结果原发性肝癌患者的局控率为82%，1、2年生存率分别为75%和40%。值得注意的是原发性肝癌的患者中，1例Child-Pugh B级由于肝功能衰竭合并感染而发生了5度放射性损伤，提示对于Child-Pugh B级合并肝硬化的患者进行SBRT应该谨慎。
加拿大多伦多Princess Margaret医院运用SBRT治疗肝癌的经验证明对于Child-Pugh A级的患者分割次数为6的大剂量分割是安全的。Tse等采用SBRT治疗33例原发性肝癌，肿瘤大小中位值为173cm3（9～1913cm3），剂量24～54Gy/6f，总疗程超过2周，分次剂量的选择取决于受照肝脏体积的大小和诱发放射性肝病的危险。全组患者均未出现放疗诱发的肝病，有5例患者的肝功能在放疗后3个月内下降，由Child-Pugh A级降为B或C级，全组患者的中位生存期为11.7个月。
第一军医大学陈龙华对32例小肝癌进行低分割单次大剂量放射治疗，其1、2、3年生存率分别为100%、97%和97%。而在另一组研究中，对30例60岁以上的老年小肝癌患者行放射治疗，1、2、3年生存率分别为96.67%、86.67%、80.00%。低分割单次大剂量治疗肝癌已被证实是安全、有效的治疗方法，为早晚期肝癌患者提供了一条新的能够治愈的有效治疗途径。空军总医院夏廷毅应用具有我国自主知识产权的全身γ刀技术进行立体定向放射治疗，对Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者先行TACE后再行γ刀治疗的1、2、3年生存率均为100%，远高于文献报道的单纯TACE治疗。而目前手术治疗直径≤5cm的小肝癌的3年生存率为70%左右，从目前中期的疗效来看，放射治疗的疗效完全可与手术媲美。
4 放疗联合血管介入栓塞治疗
尽管TACE是治疗不能手术肝癌患者的标准治疗方法，但是由于许多肝癌患者就诊时已经出现门静脉癌栓，伴有门静脉癌栓的患者由于肿瘤血供复杂，而且TACE后肿瘤往往残留，疗效不佳，所以大多数的门静脉癌栓患者只能进行放疗，待门静脉癌栓缩小，门静脉再通后对原发肿瘤进行放疗，也可以先进行TACE而后再对原发灶放疗。
Seong等报道对158例肝癌患者进行放疗和TACE的联合治疗，74%患者为Child-PughA级，26%为Child-PughB级，大多数肿瘤直径＞5cm，107例患者接受了放疗加TACE的联合治疗，另51例为TACE治疗失败后应用放疗挽救的患者，放疗剂量25-60Gy（平均48Gy），1.8Gy/次，1次/d。结果显示，客观有效率为67%，其中1例CR，稳定率为26%，1、5年生存率分别为59.4%和9.0%，急性副作用：38%发生了急性肝损伤，20%出现了发热，11%发生了血小板减少。晚期副作用：7%发生了亚急性和慢性放射性肝损伤，6%出现了胃、十二指肠溃疡。
Guo等报道76例不能手术切除的肝癌患者接受了TACE和放疗联合治疗，患者均为Child-PughA或B级，肿瘤/肝脏的体积比＜0.7，先进行TACE然后再放疗，放疗剂量为30-50Gy，每次1.8～2.0Gy。比较联合组与单纯TACE组的疗效。结果显示联合组的有效率为47%，明显高于单纯TACE组的2%，1、5年生存率联合组分别为64%和19%，明显高于单纯TACE组的40%和7%。
5 功能影像对肝癌放疗疗效的潜在优势
肝癌放疗后行CT、MRI检查评价疗效，往往是盲目的，其评价不能显示放疗的疗效，因为CT、MRI的结果滞后于真正的疗效。CT或普通MRI的检查要等治疗2～3个月后，肿瘤形态缩小或不变时才可判断放疗的疗效，如果肿瘤缩小或是消失，就认为对放疗敏感，肿瘤死亡：而肿瘤体积无变化或变化不明显时，则可能肿瘤已经死亡被纤维组织代替，也可能肿瘤确实没有死亡，此时往往已错过了放疗增量的最佳时机。
MRI弥散成像通过两个方向相反、大小相同的弥散梯度来探测人体组织间隙水分子扩散运动的强弱，从而间接反映特定组织细胞水平构成的情况。大部分肿瘤组织在细胞学上具有生长密集、核浆比高的特点，这使得其细胞内和细胞外可供水分子自由扩散的空间变小，在弥散成像中受限而呈现高信号，表观弥散系数（ADC值）就低，这就为判断恶性肿瘤治疗前后的疗效提供了方法学上的可能性。有效的肿瘤治疗会导致肿瘤细胞溶解，细胞破裂，细胞间隙增宽，因此水分子弥散能力增加，因此有效的放疗后很快出现ADC值升高，且早于形态学改变。这意味着弥散成像检查对于肿瘤治疗疗效具有预测能力，其将是一个非常有价值的判断疗效的方法。
氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）是葡萄糖的一种同分异构体，因肝癌细胞内葡萄糖代谢过程和正常肝细胞不同，使得标记18F的FDG在肝癌细胞中无法迅速排泄而在体内积聚，通过PET或PET/CT可以探测特异性放射性浓聚。18F-FDG-PET诊断肝癌的阳性率为45%～65%，且多为恶性程度较高的中低分化癌。
肝癌细胞内，各种营养物质（葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等）的合成以及代谢均较正常细胞活跃，乙酸盐参与了游离脂肪酸的合成，通过11C标记可显示局部脂肪酸的异常摄取情况，其不参与葡萄糖代谢，不受葡萄糖-6-磷酸酶活性的影像，因而可以显示中高分化癌细胞。
Ho等对32例肝癌患者行11C-乙酸盐PET扫描，共55处病灶，平均大小3.5±1.9cm，48处显示11C-乙酸盐浓聚，11C-乙酸盐PET的阳性率达87.3%。常见的18F-FDG-PET诊断原发性肝癌的灵敏度仅为47.3%，而联合应用11C-乙酸盐、18F-FDG-PET的准确率高达100%。联合应用两种示踪剂判断肝癌放疗前后的疗效较之传统的形态学方法如CT、普通MRI等具有更高的准确性和即时性，并有可能指导肝癌放疗的剂量递增。
6 存在问题和展望
由于放疗技术的进步，使得放疗在肝癌治疗中又有了一席之地。当然现代放疗技术刚刚起步，接受放疗的患者的数量相对较少，随访期还不够长，原发性肝癌放疗的最佳根治剂量是多少，如何有效地防止放疗中出现的肝脏损伤，如何在严重肝硬化的肝癌患者中进行放疗，如何及时有效地评价放疗的疗效，都是还没有解决的难题，仍然需要肿瘤放疗医生做更多大量细致的工作，中国的放疗医生应该进行多中心联合试验，规范肝癌放疗的靶区，确定放疗的最佳剂量。
近年来靶向药物在肝癌治疗中也显现能够延长患者的生存期，索拉非尼将患者的中位生存期从7.9个月延长到10.7个月，显现了一定的疗效。目前肺癌、肠癌、头颈部肿瘤均在进行放疗和靶向药物联合的试验，并显示了较好的疗效，但是肝癌放疗中还没有进行这方面的尝试。基础研究显示VEGF、EGFR等均在肝癌细胞中表达，相信如果将放疗与靶向药物联合，会提高肝癌的疗效。