造影剂肾病的研究进展
造影剂肾病（RCIN）是经过放射学造影后发生的急性肾功能损害，通常以48小时内血肌酐比造影前基础水平上升25%或50%，或是血肌酐上升0.5mg/dl为标准。随着造影技术应用的日益广泛，造影剂肾病目前已是医源性肾功能不全的重要原因。但由于对此病的判断标准、研究方法和研究人群的不同，造影剂肾病的发病率还没有一个完整的准确的统计资料，近几年的临床研究显示RCIN的发病率从7.8%～16.9%不等，需要行血液透析治疗在0.4%～5.9%之间。随着危险因素的增加，出现肾功能严重损害需要进行血透治疗的概率增大，在临床上表现为发病率上升，住院时间延长，治疗费用增加，并存在较高的死亡风险。Mayo Clinic registry研究所对7586例行冠脉造影术的病人进行跟踪随访，有3.3%的病人发生了RCIN，这些病人多数存在心衰、肾功能不全等危险因素，其中有20例需要行血液透析，22%在住院期间死亡。本文主要回顾总结一下RCIN的发病机制、危险因素及预防和治疗方面的近况。
1 危险因素
几乎所有的注射造影剂的患者都会出现一过性的GFR降低，但是否出现具有临床意义的急性肾功能损害取决于是否存在其他的危险因素，主要包括以下几点。
1.1 原有的肾功能不全
原有肾功能不全是公认的最重要的因素，在肾功能不全的患者中，RCIN的发生率是非常高的，在14.8%～55%左右。RCIN的发生率随原有肌酐水平的不同而不同，当血肌酐≤1.2mg/dl时，RCIN的发生率为2%，血肌酐在1.4～1.9mg/dl期间，发病率为10.4%，而当血肌酐＞2.0mg/dl时，60%的患者会发生RCIN。
1.2 糖尿病
糖尿病也是一个较为重要的危险因素，糖尿病患者的RCIN发病率从5.7%到29.4%不等，而在糖尿病合并肾功能不全时，肾功能损害的发生率更高。Lautin等报道在既没有糖尿病也没有肾功能不全的患者中，RCIN的发病率是2%，仅有糖尿病的发病率是16%，而二者皆有则发病率高达38%。
1.3 造影剂剂量和剂型
McCullough等研究认为小于100ml的造影剂剂量是安全的，但也有其他研究表明在220ml以下的剂量发病风险是相当的，当然还要根据造影剂剂型的不同和患者的发病风险不同而定。
1.4 其他危险因素
包括充血性心衰、脱水、周围血管病、高血压、肾毒性药物的损害（如非甾体类药物）、老年患者等。多发性骨髓瘤也是一种可能的危险因素。
2 发病机制
RCIN的发病机制尚未完全明确，综合现阶段的研究结果，主要有以下几方面的机制可能导致了RCIN的发生。
2.1 肾缺血
RCIN很早就被认识到与肾脏的血流改变有关，几乎所有的动物研究都发现在注射造影剂后出现GRF或（和）RBF的下降。肾血管对造影剂的反应可分为二个时相，先是一个短暂的血管扩张阶段，随后是较长时间的血管收缩。肾脏的血流重新分配，外髓的血流量下降，由于外髓是代谢旺盛的区域，特别是髓袢升支粗段是对缺血高度敏感的区域，而造影剂通过其渗透性利尿作用、增加外髓的钠的吸收和运送更加重了外髓的代谢负荷，故导致了外髓的缺血缺氧性损伤。Russo等在研究中发现肾血流量和GRF的下降与造影剂的渗透压成比例关系，这也是现在提出的使用低渗透压的造影剂的理论基础之一。
目前对RCIN肾血流动力学改变的机制尚未完全阐明，但主要是球管反馈的影响、内皮细胞的直接作用、血管收缩舒张因子的不平衡以及对血管平滑肌自身的影响。现在，对血管活性因子的研究越来越多，包括内皮素、NO、前列腺素、腺苷等。Pollock等将不同剂量的内皮素拮抗剂A-127722或盐水给药老鼠饮用后，再将前列腺素及NO拮抗剂吲哚美辛和L-NAME及造影剂注入老鼠体内造成RCIN模型。分别收集各老鼠的24小时尿液进行化验，他们发现没有给A-127722的老鼠出现了典型的RCIN，血肌酐和尿蛋白明显升高，这说明内皮素在RCIN的发生中起到了一定的作用，可能与其对血流动力学的影响有关。这使我们设想可以应用内皮素拮抗剂来预防RCIN。而Brezis等研究发现使用NO拮抗剂LNMMA后肾髓质血流量减少，氧浓度明显下降，而使用LNMMA拮抗剂L-精氨酸对肾髓质的缺血缺氧症状有一定的改善。Erley、Bagnis等也在RCIN研究中发现NO和内皮素对肾血流的负性影响。
2.2 肾小管毒性损伤
在MDCK细胞模型上，已发现肾小管的完整性受到破坏，尿酶释放增加，小管上皮细胞通透性增加。研究还发现造影剂能导致近曲小管上皮细胞空泡形成，溶酶体释放增加，离体的肾小管细胞接触造影剂后小管细胞内的K、ATP浓度有明显的下降，而相反的钙离子浓度却急剧升高。这些研究表明造影剂特别是高渗透性的造影剂对肾小管有直接的毒性损伤，从而导致了细胞的缺氧。研究发现重复使用造影剂后能使小管上皮细胞的损伤更为严重，空泡形成、线粒体结构损伤，修复也极为缓慢。
2.3 氧自由基损伤
氧化损伤也被认为是RCIN的发病机制之一，在脱水的老鼠模型中，造影剂被证实能降低肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性。Paravez等观察到RCIN老鼠模型中肾组织的脂质过氧化物增加，故推测脂质过氧化物反应也可能是发生组织损伤的原因之一。
2.4 细胞凋亡
有越来越多的研究证据表明细胞凋亡也是RCIN损伤的一个重要部分。在Hizoh等的研究中，他们将MDCK细胞分别置于高渗性离子型造影剂、低渗性非离子型造影剂及甘露醇、高渗盐水等高渗溶液中，发现在高渗性溶液出现了细胞核碎裂、DNA片段的裂解。因此他们提出高渗环境使细胞内氧浓度下降，氧自由基增多，最终导致细胞的程序性死亡。但Hizoh的另一项研究发现使用抗氧化剂NAC并不能减轻细胞凋亡的程度，而研究还发现牛磺酸有一定的抗凋亡作用，这说明氧化反应不是诱导细胞凋亡的唯一因素。
2.5 其他
有假设认为造影剂能使尿酸、草酸盐、TH蛋白等排泄增加，加上脱水，导致了肾小管的阻塞。但目前没有足够的证据说明肾小管阻塞在RCIN发生中的作用。而Gyoten等设想造影剂可能通过刺激血管内皮细胞而激活补体从而导致免疫反应。研究发现，在注射造影剂后补体系统中C5a没有明显变化，但C3a却明显升高。
3 预防和治疗
造影剂引起的肾损害多可以在一周左右恢复，但RCIN不是一种良性的并发症，严重的病例需要行透析治疗。由于目前对RCIN没有特效的治疗药物和方法，所以现在大多数的研究都放在对RCIN的预防方面，主要有以下几点。
3.1 严格掌握适应证，控制造影剂剂量
3.2 选择适当的造影剂
目前使用的造影剂可分为低渗、等渗和高渗三种，对高渗透性和低渗透性造影剂的研究甚多，在动物实验中开展的对低渗造影剂的研究表明，使用新型的低渗造影剂能降低急性肾功能不全的发生率。Schick等研究发现对MDCK细胞使用低渗透性造影剂比使用高渗透性造影剂造成的损伤要小。但该结论分歧较大。Rudmick等在一项大规模的临床试验中，对1196例患者进行了研究，患者分组接受碘海醇（非离子低渗型造影剂）和泛影葡胺酸钠（离子高渗型造影剂），结果发现在肾功能正常的患者中，使用泛影葡胺酸钠的RCIN发病率与使用碘海醇RCIN发病率没有明显的差别，而在已有肾功能不全的患者中，使用泛影葡胺酸钠的RCIN发病率为与使用碘海醇的RCIN发病率有明显统计学差别。Barret等的研究认为低渗透性造影剂对RCIN的发生与高渗透性造影剂相比并没有明显的差别，在249例肾功能不全的患者中（血肌酐＞1.35mg/dl），使用高渗性造影剂RCIN的发病率是6.8%，而使用低渗性造影剂的发病率是3.8%，二组没有统计学意义。在动物实验发现等渗造影剂和低渗造影剂都降低了狗肾脏外髓血流量和氧分压，但等渗造影剂的影响时间更长，且增加了狗的尿液粘滞度，故提出等渗造影剂更容易造成肾脏缺氧性损伤。但最新的一项研究结果显示在129例糖尿病伴肾功能不全的患者中使用等渗造影剂（碘克沙醇）的RCIN发病率是3%，远低于低渗造影剂组（碘海醇）的发病率26%（P=0.002），而且二组的血肌酐升高程度也有统计学差别，碘克沙醇组0.07mg/dl，碘海醇组0.24mg/dl。虽然目前对造影剂的使用剂型并没有明确的规定，但对于有高危险因素特别是有肾功能不全的患者，还是提倡使用非离子型的造影剂。
3.3 药物的预防作用
3.3.1利尿剂和甘露醇 早期对RCIN的预防主要是针对造影剂的清除，通过大剂量的静脉水化、利尿剂、甘露醇使尿量增多，加快造影剂的排泄。但在1992年，Weinstein在一项小型的随机临床试验研究中发现速尿不仅不能在RCIN的预防中起作用，反而加快了肾功能的恶化，此后，Solomon等在研究中发现在使用甘露醇+水化或速尿+水化的患者中RCIN的发病率高于单纯水化的患者。故目前对RCIN的常规预防已不提倡使用速尿和甘露醇。
3.3.2 静脉水化 静脉水化已成为公认的一种预防RCIN的常规手段。静脉水化的预防作用可能在于它能对抗RAS系统减轻球管反馈，降低造影剂在血液中的浓度从而减缓肾脏血管的收缩，增加尿量减轻肾小管的阻塞、减少肾脏缩血管物质的生成等。但至今为止仍没有一项研究明确规定应该使用何种液体、使用的时间、频数和剂量。Mueller等对1620例行造影术的患者临床研究后发现，使用等渗盐水组RCIN发病率为0.7%，而低渗盐水组的RCIN发病率为2.0%（P=0.04），表明等渗盐水对预防RCIN更为有效。但目前常规使用的还是以0.45%低渗盐水为多。
3.3.3血管扩张剂 ①钙离子通道阻滞剂：一些动物试验提示钙离子通道阻滞剂能改善造影剂引起的血流量降低，一些临床试验利用硝苯地平作为预防剂与对照组进行研究，但结果各不相同。且这些试验规模较小，入选的患者少，不包括高发病风险的患者，故其临床意义有待于进一步证实。目前仍没有大量的临床试验证实其对RCIN的预防作用。所以钙离子通道阻滞剂不作为常规预防用药；②多巴胺：对多巴胺的临床研究也有分歧。PRINCE试验中，研究者发现使用多巴胺并没有起到对RCIN的预防作用，而Abizaid等在试验中发现使用小剂量的多巴胺或静脉注射氨茶碱反而增加了急性肾功能衰竭的发生。其原因可能是由于多巴胺是一种非选择性多巴胺受体激动剂，它能同时激动DA、α1和β1受体，DA-1受体激活后能增加肾脏的血流和GFR，而DA一2受体的作用刚好与此相反，因而，当DA-2激活占优势时，肾脏血流量反而下降。并且，虽然使用多巴胺的剂量很小，仅局限在扩血管的剂量范围内，但也不能完全排除其可能会激动α1和β1受体，产生缩血管和心律失常作用。所以临床上多巴胺不作为常规用药；③非诺多泮：由上述可知，DA-1受体激动后可产生扩血管作用，非诺多泮是一种选择性的DA-1受体激动剂，它不激动αl和β1受体，故而能增加肾脏血流，并能阻止血液由髓质向皮质分流而导致髓质缺血缺氧。非诺多泮最初是应用于治疗重症高血压，它能在降压的同时保持肾脏正常的血流量，这一点与其他的扩血管药物不同，对有肾功能不全的患者来说，它是一种比较理想的降压药。对于血压正常的患者，由于应用于预防RCIN的非诺多泮剂量很小（0.05μg·kg-1·min-1～0.40μg·kg-1·min-l），对血压的影响也比较小。然而从动物模型到后来的一系列临床研究，都表明非诺多泮在RCIN预防方面起一定作用。Kini在试验中研究了227例慢性肾功能不全（平均血肌酐2.14±0.72mg/dl）且将行血管造影术的患者，非诺多泮组110例，对照组117例。患者按常规于术前术后12小时予0.45%盐水静脉水化，试验组在手术前15到20分钟开始给予静脉注射非诺多泮0.10μg·kg-1·min-1，在患者血压稳定的情况下静脉注射一直持续到造影结束后6小时，对照组使用安慰剂。结果RCIN在试验组的发病率为4.5%，而安慰剂组的发病率是18.8%（P=0.0009）。该研究说明非诺多泮在预防RCIN上起到了较大的作用。近来，Tumin等所开展的一项多中心随机临床研究表明，非诺多泮不仅能起到预防作用，也有助于改善肾脏血流，注射造影剂后一小时试验组病人的肾血流下降为15.8%，而对照组为33.2%；④N-乙酰半胱氨酸NAC是由半胱氨酸合成的，最初是作为一种黏液稀释剂应用于临床，它还用于治疗过量服用扑热息通的患者。因为NAC有直接或间接的抗氧化作用，并能扩张血管，而氧自由基损伤及血管收缩都是RCIN的可能发病机制，故它对RCIN的预防可能起到一定的效果。Tepel等在2000年的研究中，对83例患者行造影剂增强CT扫描，血肌酐大于1.2mg/dl的患者随机分为治疗组和安慰剂组，所有的患者进行常规的静脉水化，治疗组在CT扫描的前一天和当天每天2次口服NAC 600mg，结果发现治疗组的发病率远低于安慰剂组，故而提出NAC对RCIN有一定的预防作用。此后，Durham、Kay等都分别采用了口服给药的方法对NAC进行临床研究，结果都证实了NAC的有效性。APART试验也说明NAC有明显的疗效。在RAPID静脉给药的研究中，83例患者被随机分组，治疗组在造影术前将NAC按150mg/kg的剂量放入500ml生理盐水中快速静滴30分钟以上，造影结束后再将NAC按50mg/kg剂量放入500ml生理盐水中静滴4小时以上。结果显示治疗组RCIN的发病率为5%，而对照组发病率为21%，二组有显著性区别，NAC大大降低了RCIN的发病率。
但也有否定性的结果。Briguori等给予183例患者行常规的静脉水化后，治疗组口服NAC，其剂量与频数同Tepel的试验。结果发现二组的RCIN的发病率没有统计学差异（治疗组6.5%，对照组11%），但进一步分析提示，在注射造影剂小于140ml的患者中，NAC具有一定的保护作用（治疗组发病率为2%，对照组为8.5%），进而作者提出当应用小剂量的造影剂时，NAC可能有一定的预防作用。
Boccalandro对73例入选患者（血肌酐＞1.2mg/dl且肌酐清除率＜50ml/min）进行常规的静脉水化，治疗组给予口服NAC，剂量与频数同Tepel的试验。结果表明二组的RCIN的发病率没有统计学差异（P=0.84），NAC的治疗效果并没有优于比单纯水化。
在最近的一项评价NAC应用价值的研究中，研究者采用eGFR和Cystatin C作为监测指标。发现受试者（正常健康人群）在最后一次服用NAC4小时后，血肌酐水平下降（P＜0.05），eGFR上升（P＜0.02），48小时后这些指标的变化已没有统计学意义，而Cystati C却一直没有明显的变化。然而在以往的研究都证实Cystatin C比血肌酐更能反映GFR水平。故研究者提出，NAC可能是通过影响肌酐的代谢和分泌来降低血肌酐水平，而不是通过改善肾脏血流增加GFR来降低血肌酐；⑤腺苷受体拮抗剂：由于许多的动物实验提示腺苷在RCIN发病中的作用，故腺苷受体拮抗剂的应用已被注意。Yao在RCIN老鼠模型上使用选择性腺苷A1受体拮抗剂KW-3902，结果发现可使对照组老鼠的肾小球滤过率（GFR）明显的下降，而静脉注射KW-3902的老鼠GFR则没有明显的变化，提示KW-3902对RCIN有一定的预防作用。近两年来有研究探讨了氨茶碱在预防RCIN方面的作用。Huber等对100例有肾功能不全的患者（Scr≥1.3mg/dl）分组，试验组在造影前30分钟静脉注射氨茶碱200mg，结果显示其RCIN的发病率远低于对照组（4%和16%）。且患者的尿NAG基本没有变化，相反对照组尿NAG比术前有明显升高。
Kapoor在试验中发现，糖尿病患者在造影前一天和当天口服氨茶碱（200mg，一日2次）能有效的降低RCIN的发病率，试验组为0而对照组31%，且试验组患者的GFR和血尿素氮也没有明显升高。但也有试验结论相反，Erley等在试验中对肾功能不全患者（Scr≥1.5mg/dl）使用一定剂量的氨茶碱（每天810mg，术前一天开始使用，至术后第3天），结果提示试验组和对照组的RCIN发病率没有显著性差异，且试验组还略高于对照组（5.7%和3.45）。但与Huber研究相似的是试验组的尿NAG术后的升高幅度低于对照组，二组有统计学差别（P＜0.05），提示氨茶碱可能有一定的肾小管保护作用。上述的几个研究结论有分歧，但不能排除与入选病人和氨茶碱剂量和用法的影响。虽然对于是否使用氨茶碱还没有明确的规定，但对于高危病人，可以试使用小剂量的氨茶碱；⑥其他：心房利尿钠肽（ANP）具有扩血管的作用，理论上它能增加肾脏的血流从而改善RCIN的肾缺血状态，但在近年来的临床试验中，它并没有表现出特别的预防作用，故目前不推荐作为常规用药。前列腺素E作为一种血管扩张因子，能够对抗造影剂的缩血管作用而改善肾脏血流，有两个较大规模的试验证实应用前列腺素E1对造影后血肌酐和肌酐清除率的下降有一定的预防作用，且两项研究都证实20ng·kg-1·min-l的前列腺素E1是最有效的。
随着造影剂肾病日益受到人们关注，此病的预防和治疗也越来越受到重视。为降低造影剂肾病的发生率，有必要造影前对病人的危险因素进行正确的估计和评价，并尽可能去除可逆性危险因素。对不可纠正的危险因素，要选择适当的造影剂并尽量减少造影剂用量，同时还需注意监测造影术前后的肾功能变化。对于高危病人，目前尚无公认的药物可以预防RCIN，静脉水化可能有一定的效果。虽然部分研究发现非诺多泮和N-乙酰半胱氨酸有一定预防RCIN的作用，但如果在临床上广泛使用，还需要循证医学的依据。