原发性肝细胞癌介入治疗的现状与进展
0引言
原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系常见恶性肿瘤，具有发病率高、复发率高、预后差的特点，5年生存率极低．HCC早期不论通过肝切除术、肝移植术或介入治疗等，5年生存率均可达到50%左右，但临床中多数患者确诊时已达晚期，且多伴有乙肝、肝硬化，具有外科手术指证者不足25%，目前，采用以介入为主的非手术综合治疗HCC取得很大进展，其疗效已为临床所公认，现就HCC介入治疗的现状和进展作一综述。
1 血管内介入治疗
1.1 经导管肝动脉化疗栓塞术 经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前中晚期HCC治疗的主要方法，原理是通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死、缩小，有助于二期切除：同时抗肿瘤药物可在肿瘤局部缓慢释放发挥化疗作用，但起主要作用的是栓塞，此外，对于小肝癌的疗效亦肯定，可与外科切除相媲美，主要适应证：外科无法根治性切除且肝功能尚好，无门脉主干癌栓；肿瘤体积不超过全肝70%；拟二期切除者；外科术后预防性治疗等，无严重肝肾功能障碍者一般均可耐受，TACE不足之处为肿瘤易复发、转移，常需多次治疗，即使完全彻底的栓塞亦不能保证肿瘤完全灭活，残瘤细胞在特定机制调控下可逐渐适应乏氧微环境，血管内皮生长因子高表达，致侵袭转移能力提高，所以控制肿瘤复发与转移是目前HCC研究的焦点。
近年超微导管技术应用实现了肝段或亚肝段栓塞，进一步提高了疗效，日本学者分析了8510例无法手术切除的HCC患者接受TACE治疗，中位生存期为34mo，1、3、5和7年的生存率分别为82%、47%、26%和16%；Varela等报道经TACE治疗的患者，1、2年的生存率分别是92.5%、88.9%，即使伴门脉癌栓者经TACE治疗也可使平均生存时间延长至9.5mo，1年生存率达25%。
1.2 热化疗栓塞 介入术中经导管以温热化疗药、碘化油乳剂进行化疗栓塞，称热化疗栓塞，其原理是基于细胞的热敏感差异，正常细胞加热到45℃以上开始死亡，而肿瘤细胞一般只耐受40℃-43℃的温度，温热使细胞膜通透性增强，促进化疗药进入细胞内并在细胞内移行，同时提高癌组织中活性氧含量，杀伤各期癌细胞：亦能快速增加血液中T淋巴细胞及NK细胞的数量，对控制肿瘤转移起积极作用，影响其疗效的因素主要有热化疗时间、温度、灌注液总量及流速、热疗的连续性等，实验证明，科学的灌注液温度为（47.55±0.44）℃，并维持灌注10min，以达到最大杀伤作用；短期有效率和1年生存率分别达到79.2%和50.0%．适应证选择：直径＜3cm原发与转移性单发肿瘤或病灶个数＜3个：直径在3-8cm，病灶数目3个以下者，有大量腹水，重度黄疸和肝功能衰竭者、严重凝血功能障碍者为禁忌，另有学者对门脉栓塞（portal vein embolism，PVE）及肝动脉-门脉联合栓塞术进行了研究，相关研究证实，PVE已广泛用于肝切除术前，疗效肯定；但由于部分HCC病变广泛，即使PVE后残肝仍不能充分代偿功能需要，此时TACE为配合治疗首选方法。
2 非血管介入治疗
主要指经皮穿刺局部消融治疗，即消融针经经皮肝穿刺途径至肿瘤靶区，利用化学和（或）物理方法对瘤床进行毁损，主要包括以下内容。
2.1 化学消融术
2.1.1 经皮瘤内无水乙醇注射： 属化学消融，治疗机制为无水乙醇的蛋白凝固作用和继发微血管栓塞，因瘤灶内阻力低于周围肝组织，无水乙醇可在瘤灶内良好扩散，发挥治疗作用，具有费用低廉、安全、并发症少等优点，可实施于肝区任何部位，对瘤径＜2cm的肿瘤有效率可达90%-100%，等同根治性切除，对于瘤径＜3cm以及肿瘤数目≤3的患者，经皮瘤内无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）后5年生存率可达64.7%，但缺点是对于较大肿瘤往往难以达到彻底灭活，需多次注射；乙醇流向不易控制，易损害门脉、胆管等结构，肿瘤大小、有无分隔、剂量及穿刺准确性等都是影响疗效的因素，新型消融针的问世提高了PEI疗效，其由18G注射针杆和3支可伸缩子针组成，每支子针上有4个注射孔，穿刺进入肿瘤后从母针先端展开伞状子针，乙醇从12个注射孔同时喷射，使弥散范围扩展到直径为5cm的肿瘤，但仍需反复治疗。
无论注射无水乙醇抑或醋酸均可造成组织即刻坏死，从而在注射针周围形成一蛋白坏死膜，限制了药物弥散而难以均匀分布于瘤内，冰醋酸虽弥散性好，但可穿透包膜引起周围组织的损伤，应慎用。法国一项单中心试验表明，荧光CT引导下经皮注射醋酸治疗小肝癌近期疗效较好，风险小，并可用于有腹水及严重凝血功能障碍者，但因HCC的高复发率和病灶多点起源的特点，限制了该技术的临床应用。目前醋酸消融在国内已淘汰，国外也仅日本少数国家应用．PEI和TACE比较，各具特点：TACE很难一次性灭活肿瘤，复发率、转移率较高，反复TACE亦可加重肝功损害，而PEI对正常肝功能无损害，对碘油缺失区治疗有效，但因无水乙醇在肿瘤内弥散程度有限，不适宜大肝癌的治疗，TACE与PEI联合应用，可取长补短，较单一治疗生存率均有显著性提高。
2.2 物理消融
2.2.1 经皮射频消融治疗： 为肿瘤微创热疗新技术，经皮射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）治疗HCC疗效已得到临床肯定，射频电流经电极针使靶组织产生正负离子，其在射频电场中高速振动、升温，使局部组织发生变性、坏死，研究表明，RFA可以抑制肿瘤的血管生成，减少肿瘤血供，限制肿瘤生长，故在肿瘤血管生成阶段来阻断肿瘤进展是RFA的治疗机制之一，此外，RFA通过诱导高温凝固坏死区周边细胞凋亡可扩大消融范围，为RFA另一重要治疗机制。
如何使一次治疗能够尽可能多的使肿瘤坏死、扩大消融范围等一直是研究的核心问题，近年RFA取得的主要进展是：多叉电极针及集束电极针、带冷却装置电极针的临床应用，减少了组织碳化，提高了疗效，张耀军等报道RFA治疗803例肝脏恶性肿瘤（其中HCC672例、肝转移瘤131例），完全消融率达92.5%，术后1、2、3、4及5年累积生存率分别为95.1%、85.6%、75.7%、60.7%、47.5%．鉴于RFA与PEI的适应证类似，Seror等比较了二者疗效，其2年总生存率分别为91.2%、70.8%，有显著性差异，提示RFA疗效优于PEI，与Doros报道一致，对单发、直径≤5cm或肿瘤数目1-3个且直径≤3cm的小肝癌RFA总体疗效优于PEI，小肝癌、不能手术或术后复发的肝癌及肝转移癌均为RFA治疗指征，对小肝癌的疗效可等同外科手术，3年生存率明显高于3-5cm大小的肿瘤（61.46% vs 38.71%）；当瘤径＞5cm时，3年生存率仅为27.62%，Shibata等亦通过对照研究发现TACE联合RFA治疗小肝癌较单一RFA疗效无差异，认为无需联合治疗。
对于邻近胃肠道或位于膈顶、有巨大血管包绕等特殊部位的HCC病灶，RFA技术操作风险较大，此时PEI可作为候选治疗方法；其联合TACE或RFA治疗HCC，疗效较满意。虽有报道RFA可引起0.5%-2.8%针道种植发生率，但针道消融可基本避免该并发症，对严重肝功能障碍、大量腹水、凝血功能障碍者、弥漫性肝癌、妊娠及安装心脏起搏器的患者，应视为RFA禁忌，作为治疗HCC的新技术，RFA尚缺乏大样本、前瞻性对照研究及长期的随访研究，如何提高RFA疗效一直是临床面临的主要问题，目前已公认将多种微创治疗手段相结合、序贯联合应用以及联合生物治疗的综合治疗。
2.2.2经皮微波消融治疗：经皮微波消融治疗（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）通过多针组合等方法显著提高了一次性肿瘤灭活的体积，在HCC非手术治疗中的作用日益突出，其原理类似于RFA，使肿瘤组织温度升高、变性、凝固坏死，具有升温效率高、有效凝固区大、适形调控性强、坏死彻底及对正常肝组织损伤小等优点，完全消融率可达91.9%，Shibata等比较了PMCT与RFA对HCC的疗效，认为完全消融率和肿瘤残存率无显著差异，但射频组治疗次数明显少于微波组，而治疗时间显著长于微波组，吕明德等也分别比较了两种方法消融率、不良反应、并发症及生存率，亦无明显差异，可见RFA、PMCT_者疗效基本相同，近期疗效同手术切除。其适应证和RFA类似，不同之处在于PMCT可适用于带有心脏起搏器的HCC患者，由于微波消融在日本、中国应用较多，彼此采用设备不同，研究结果也有差异。2005年美国肝病学会将RFA、PEI列入肝癌治疗指南。
2.2.3 高强度聚焦超声： 高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）的临床应用始于治疗前列腺增生肥大，1997年底我国将这一自主知识产权技术率先用于肿瘤临床治疗，并使我国在该领域中的研究水平处于国际领先地位。其作用机制是利用超声的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征，通过其加热效应、空化效应和机械效应，从体外定位，直接破坏体内深部肿瘤组织，使局部肿瘤组织温度骤升（达65℃以上），细胞内蛋白质迅速凝固，引起肿瘤细胞不可逆性死亡，随机对照及长期随访研究表明，对于巨块型HCC，HIFU联合TACE治疗疗效明显强于TACE组，无严重并发症发生，技术安全，虽然HIFU可对深部肿瘤进行治疗，但治疗耗时，且对于边缘不规则的肿块，因呼吸运动影响，治疗时可能会产生“脱靶”现象，影响疗效。
另有经皮穿刺激光消融术，其疗效与输出功率和作用时间有关：与其他热消融疗法相比，组织凝固范围较小，对于较大肿瘤消融耗时太长，又因其他热消融方法的普及，已被临床逐渐淘汰。
2.3 冷消融 主要是氩氦刀冷冻消融术（argon helium system cryo-ablation，AHSCA）：1850年Arnott曾报道应用冰冻盐溶液（约-18℃～-24℃）作为冷媒局部治疗进展期乳腺癌、宫颈癌，发现肿瘤缩小，疼痛减轻，开创了冷冻治疗肿瘤的先河。其原理是通过细胞损伤和血管损伤两个机制产生肿瘤坏死效应，细胞损伤主要由冻，融循环的有害作用即时产生，累进的微循环衰竭造成血管损伤、血流停滞，引起组织坏死；具有精确定位、准确控温、适时监测等优点，开辟了HCC治疗新领域，此外，AHSCA可激发机体抗肿瘤免疫功能：术后肿瘤大分子抗原成分明显减少，小分子蛋白抗原和巨噬细胞增加，INF和PGE，活性增强，马志刚等研究表明治疗后肿块缩小或形成空洞者占81.2%，AFP转阴率66.7%，术后6mo生存率达76.9%，在冷消融中冰球覆盖范围要求超过影像学显示的肿瘤边缘1cm以上，以保证肿瘤完全灭活，这是预防复发、提高疗效的关键，冷冻消融疗效肯定，可短期内减轻瘤负荷，生存率可与外科相媲美，但临床亟需远期随访研究以充分评价疗效。
影响AHSCA疗效的因素包括靶组织损伤温度和冷冻-复温速率、消融次数、组织物性参数及冷刀半径等，组织物性参数（如血液灌注率、代谢率等）不同，形成冰球直径不同，血液灌注率、代谢率越高，相同条件下形成的冰球尺寸越小，有效治疗半径就越小，所以在实施AHSCA时应充分考虑不同组织间冷冻及复温特性的差别、肿瘤的大小和位置，使治疗方案个体化以确保疗效。
关于各种消融术的并发症和安全性评价，总体认识是一致的，即并发症和致死率均较低，多中心研究表明物理消融致死率约为0.1%-0.5%，严重并发症和轻微并发症的发生率分别为2.2%-3.1%和5%-8.9%，化学消融的并发症亦较少，除极少人对酒精过敏外，多数耐受性良好，总之，消融治疗HCC是比较安全的。
3 靶向治疗
随着基础医学研究的不断进步，HCC的介入治疗逐渐由临床研究深入到基础研究，新一代分子靶向药物已应用于临床并与介入放射学相结合，取得较好的疗效，应用前景广阔，分子靶向治疗以改变肿瘤细胞特性为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时减少对正常细胞的不良反应，根据药物的作用靶点和性质，主要将分子靶向药物分为以下几类：小分子表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR单抗、抗HER-2单抗、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、抗CD20的单抗、IGFR-1激酶抑制剂、泛素一蛋白酶体抑制剂等，虽然靶向治疗药物种类较多，但目前用于治疗HCC的药物仍以索拉非尼，利卡汀（131I标记美妥昔单抗）等药物较具代表性。
3.1 介入性靶向治疗 131I美妥昔单抗（利卡汀）是一种用于导向放射治疗HCC的131I标记的新型单抗，抗体的靶抗原Hab18G/CD147是HCC特异性抗原，在肿瘤侵袭和转移中起到重要作用，单抗与靶抗原特异性结合可降低癌细胞转移与复发通道的信号传导，不但可以将放射性131I带到肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的直接照射作用，其本身还可以通过抗体依赖的细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，同时阻断其效应细胞分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），以防止癌细胞进一步扩散，达到双重的治疗作用，利卡汀治疗HCC的临床试验及初步临床应用已表明疗效肯定，安全、可行，对各种类型血供的肝癌均有一定的瘤体缩小率，近年，作为新的治疗策略经动脉注入放射性微球体和微粒技术初露端倪。
3.2 全身性靶向治疗 索拉非尼是第一个上市、唯一由FDA批准用于治疗HCC的多靶点、多激酶抑制剂，也是第一个被证明通过抑制肿瘤复发和转移延长生存期的治疗方法，与安慰剂比较，可延长中位生存期（10.7mo vs 6.5mo）和疾病进展时间（5.5mo vs 2.8mo），耐受性较好，索拉非尼加阿霉素的Ⅰ期、Ⅱ期试验也证实了联合治疗的有效性，与阿霉素相比有延长疾病进展时间的趋势，未来需重点研究和解决的关键问题是如何将索拉非尼与传统手术、TACE和其他分子靶向治疗药物联合起来，最大程度提高疗效，研究表明，索拉非尼联合介入（TACE、RFA等）治疗晚期肝细胞癌，肿瘤反应率增加，延长疾病进展时间，患者临床获益明显，为抑制肝癌不同的生长、侵袭途径，其他分子靶向药物正处于研制与临床实验阶段，有较好的临床前景。
3.3 基因治疗 他是指通过在特定靶细胞中表达本来不表达的基因，或采用特定的方式关闭、抑制异常表达的基因，达到治疗疾病的目的，为肿瘤治疗的热点，主要方法有：自杀基因治疗、导入抑癌基因（如p53）或反义基因（如ras，mys等）治疗、免疫因子基因治疗（如IL-2、GM-CSF、IFN等）及RNA干扰技术，目前，临床中超选择性经肝动脉导入P53治疗HCC报道较多，初步疗效肯定。
此外，部分中医药有助于提高HCC的临床疗效，特别是配合微创介入、放疗，化疗等方法，可改善患者临床症状、减轻不良反应、延长生存期等，值得借鉴。
4 结 论
目前治疗HCC较成熟的介入技术较多，各具优势，TACE联合其他介入治疗方法行序贯、综合治疗被公认可提高疗效，但临床实践中很多具体技术路线欠规范，还需要更多的随机对照研究，做到治疗方案的规范化、个体化的统一，以获得较好的预后，可以深信：随着HCC基础研究的不断深入、介入诊疗技术的不断进步，介入放射学与分子生物学相结合拥有良好的发展前景，必将使HCC的治疗进入一个崭新时代。