NEJM指南：老年抑郁
一位患有高血压的74岁老妇人，在服用了她女儿试着买来的二氢氯噻（hydrochlorothiazide）后，她的血压得到了良好控制。她女儿说母亲行为退缩，经常流泪，有时会出现记忆问题，但没有精神疾病史。
这位患者是一名退休教师，寡妇且独居数年。在过去的几个月中，她不再去教堂，也不再去拜访朋友。患者的症状包括易怒、快感缺乏、疲惫，过去3个月中，体重下降4.5千克（10磅），而且存在睡眠障碍。她觉得自己是家庭的负担。如何对他进行治疗呢？
一、临床问题
老年抑郁指的是成人在60岁或之后出现重度抑郁障碍（MDD）。居住在社区的老年人中MDD的发病率高达5%，8-16%的老人有明显的抑郁临床症状。MDD的比例随着身体疾病患病率的增加而增加，社区治疗中的发病率是5-10%，而在严格的住院治疗中，陡升至37%。
老年抑郁的患者通常有复杂的病史以及药物使用情况。与那些早年曾经有过抑郁发作的老年人相比，初次发病即在老年期的患者出现神经系统异常的可能性更大，这些异常包括神经心理测查上的出现的问题以及与年龄有关的神经影像学改变，这些都比普通人更严重；此后患痴呆的风险也更高。这些都促成了这样一个假设，血管疾病可能导致一些老人患上抑郁。
DSM-5中重性抑郁的诊断标准是，感到悲伤或快感缺乏，出现所有症状中的至少5种，且持续超过2周（表1）。与年轻人相比，低落心情可能在老年人的抑郁中更少见，然而老年人更多得表现为易怒、焦虑和身体症状。
社会心理压力源，例如挚爱之人的死亡，也可能诱发抑郁，尽管对这样重要的失去的短暂反应（居丧反应）可能与抑郁类似。与之前的版本不同，在DSM-5中，居丧反应没有被排除在诊断标准外。由共患的身体疾病导致的抑郁的治疗更加复杂。与那些不抑郁的老年人相比，老年期抑郁患者更多得存在共患病情况，而且混合药物使用的情况也更多。
抑郁和身体疾病的关系可能是双向的：一些身体上的问题，例如慢性疼痛，可能是抑郁的易感因素，而抑郁也会加重一些本来就不好的身体情况，例如心脏病。共患病让人们更加关心多种药物混合使用的影响，包括精神科药物对身体的影响、其他药物对新陈代谢的影响。由于年龄的增长，药物代谢能力下降，这可能导致药物副作用的增加。
认知损害在老年抑郁的患者中十分常见，而且这种损伤涉及多个认知领域，包括执行功能、注意和记忆。抑郁既可能是认知损伤的危险因素，也可能是认知功能下降的表现：抑郁与痴呆的风险增加有关。认知缺陷可能是大脑加速衰老的表现，因而成为抑郁的危险因素。
二、策略及证据
1、评估
如果有适当的支持，能够确保诊断正确，进行合适的治疗及随访，美国预防服务工作小组建议老年人进行抑郁的测查。每年的抑郁测查现在已经处于美国医疗照顾处方药计划的Part B中了。
然而，只进行测查，却没有后续足够可信的评估，可能会使测查中得出的积极效果的可信性降低，导致无效的治疗。为了能够完全评定抑郁，医生们应该使用有效评估工具，例如能够反映诊断标准（表1）的病人健康问卷（Patient Health Questionnaire 9，PHQ-9）。因为老人，特别是白人，有很高的自杀率，因此需要仔细检查是否存在自杀的想法。
病史中需要注意的一些重要的点在表2有总结。警示标志表明要对患者进行紧急干预，需要紧急干预的情况包括严重或恶化的症状、自杀和日常功能受损。
建议进行的实验室测查包括针对贫血的血细胞计数和对血糖水平的测查。
由于甲状腺机能减退的症状可能于抑郁相似，因此也要对促甲状腺素进行检查。
维生素B12和叶酸的血液水平检查也是很普遍的，因为随年龄的增加维生素B12的水平下降，低水平的维生素B12和叶酸可能会导致抑郁。
另外，当患者报告存在记忆问题时，认知测查（例如，使用MINI精神状态检查）也是必须的。而即使测验总分在正常范围内，也可能存在视觉加工过程或记忆的损伤。神经心理测查可以帮助评定早期痴呆，但由于急性抑郁对行为表现的影响，抑郁症状消失后才能进行相关测查。
三、治疗
1、改变生活方式
应该鼓励抑郁的老年人尽量提高自己的身体健康状况。一项基于七个随机控制组实验的meta分析，结果显示，中等至强烈程度的锻炼可以减轻抑郁症状。其他合理的建议包括增加营养、更多参与愉快的活动和社会交往。
然而，由于抑郁会使原本的生活方式面对更多挑战，在不使用其他干预方法时（例如，药物治疗、心理治疗或二者皆有），仅仅采纳这些建议是不足的。
2、药物治疗
由于其令人欣喜的疗效和低花费，SSRIs是治疗老年抑郁的首选药物。在一些随机控制实验中，SSRIs例如舍曲林、氟西汀和帕罗西汀在控制抑郁症状和增加治愈率上比安慰剂效果更好，但仍有一些实验并不支持这一结论。一般来说，实验显示，这些药物的疗效对老年抑郁的患者比早期就有过初次发作的老年人更好；例如，实验显示，在超过350名参与者的研究组中，舍曲林有效。
在规模最大的研究中，SSRI的反应率（定义为抑郁情况降低超过50%）为35%到60%，与此相比，安慰剂的反应率为26%到40%。SSRIs的缓解率（定义为抑郁症状的最低水平）为32%至44%，而安慰剂的缓解率为19%至26%，但并非所有研究都支持这一结果。
SSRIs也能有效治疗严重抑郁：尽管随机实验表示其缓解率与西酞普兰和安慰剂并没有显著差异，事后分析认为病人使用西酞普兰的缓解率更高（35%对19%）。
SSRIs的副作用一般比较和缓，包括反胃和头疼（表3）。重要的是，一些研究报告使用SSRIs的患者的中风率比不用抗抑郁药的患者更高（使用SSRIs的患者年中风率为约为千分之4，而不用抗抑郁药的患者为千分之3）。然而，其他抗抑郁剂也同样存在导致中风率增加的问题，目前尚不清楚中风率上升的原因是潜在的抑郁还是其他相关因素。
SNRIs通常被作为二线治疗，在SSRIs无效时使用。在小样本研究中，文拉法辛与安慰剂相比没有显著疗效，但在大样本且控制安慰剂的研究中，度洛西汀治疗老年抑郁有显著疗效（反应率为37%和19%；缓解率为27%和15%）。与年轻人相比，SSRIs和SNRIs的疗效在老年人身上没有显著差异，但SNRIs的副作用发作更频繁。
三环类抗抑郁药与SSRIs的疗效相似，但由于其更严重的副作用而使用较少。如果SSRIs和SNRIs无效，才可以考虑三环类抗抑郁药（单独使用或是作为补充）。然而，三环类抗抑郁药在Beers标准的清单上属于不适当用药，因为其老年人服用会产生更严重的副作用。
开放性实验和小样本控制研究的数据支持对老年人使用安非他酮（反应率为71%）和米氮平（反应率为47%）；然而，缺乏来自严格控制安慰剂研究的数据。不考虑偶尔使用，也缺乏针对兴奋剂的严格的、大样本的控制组研究。
由于有证据支持二代抗精神病药物，例如米氮平和阿立哌唑，作为附加药剂对抑郁的疗效，他们在非精神病性抑郁中被越来越多地使用。在开放性实验中，那些对抗抑郁药不会完全反应的老人中，有50%在增加阿立哌唑后显示出了症状的缓解。然而，这些研究的可信性有限，因为缺乏控制组且可能存在观察者效应。
一个分组汇总分析研究了一些数据，这些数据来自三个控制了安慰剂的研究，研究中大部分被试是处于成年期。结果显示，在50-67岁的群体中，阿立哌唑补充治疗6周后的缓解率比安慰剂更高（32.5%与17.1%）。这些缓解率在不同年龄的群体中没有很大差异。躁动不安是这一年龄层群体的最普遍副作用，在17%的老年患者中出现。它在老年人中长期使用的安全性和效果仍有待研究。
3、心理治疗
心理治疗对老年抑郁是很有效的，而且由于其便宜性和患者的偏好，可以作为一线治疗。标准心理治疗方法包括短程治疗，即每周一次，持续8到12周。短程治疗后，一些人可能需要更长的治疗阶段或更频繁的会谈。尽管其他疗法也有效，但实证证据表明，认知行为疗法和问题解决疗法的短程治疗最有效。
然而，心理治疗的普遍性是一个令人担心的问题，因为在大部分心理治疗对老年抑郁疗效的研究中，老年被试是认知完整的、受过良好教育的、白种人且相对年轻的老年人，这是老年病学的通常研究人群。而实际患者的情况并非如此单一。
认知行为治疗的重点在于识别并重构消极、功能失调的想法，同时更多得参与令人愉快的社交活动。一项基于23个随机控制研究的meta分析显示，相比常规治疗和处于等待名单，认知行为治疗在减少抑郁症状上更有效，但与其他心理治疗方法相比则没有显著差异。
然而，它对患有身体疾病的患者和认知受损的患者疗效不佳。最近一些研究显示，通过网络来进行认知行为治疗，对抑郁同样有效；然而，在这些研究中，被试的代表性很差，并且需要有人帮助他们寻找网站或使用计算机。
问题解决疗法的重点在于获得技能，这些技能能够使解决生活问题的能力增加。采用老年被试的随机研究显示，问题解决疗法与常规治疗或回忆过去疗法（一种心理治疗方法，关注评估并重构过去的生活事件）相比，对抑郁症状的缓解更大。而且问题解决疗法对认知损害的患者（特别是伴随执行功能障碍的患者）也有效，而这类患者通常使用抗抑郁剂治疗效果不佳。
在一项包含认知损害被试的研究中，问题解决疗法比支持性治疗的缓解率更高（12周后，分别为46%和28%）。同样的，在残疾患者中，问题解决疗法的效果也更好，而且其疗效可以持续至少24周。
针对老年人的人际疗法关注社会角色转换、悲伤和人际间问题。在随机实验中，与常规治疗相比，人际疗法抑郁症状的减轻更多。但与认知行为疗法相同，人际疗法对认知损害患者的疗效不佳。
4、持续治疗
纵向研究表明，症状缓解后仍维持治疗，效果更好。有这样一项研究，其被试包含抑郁复发的老年人，这些老人在服用去甲替林并进行人际疗法短程治疗后，症状缓解。被试被随机分入不同组，持续使用去甲替林或安慰剂治疗，并且每月进行心理治疗（人际疗法）或不进行心理治疗。
3年后，那些进行持续治疗的患者复发率更低，只服用去甲替林的为43%，服用去甲替林并进行心理治疗为20%，只进行心理治疗为64%，接受安慰剂治疗而且并不进行心理治疗的复发率为90%；同时使用去甲替林并进行人际疗法的疗效比仅进行人际治疗更好。
然而，在一个相似的研究中，被试大部分是抑郁初次发作的患者，使用帕罗西汀进行持续治疗（单独使用或配合人际治疗），而不单独使用人际治疗，结果显示，与不积极持续治疗相比，两年后的复发率也有所降低。来自长期随机控制研究的数据仍旧不足，不能判断持续进行认知行为疗法和问题解决疗法的有效性。
5、大脑刺激
电休克治疗（Electroconvulsive therapy, ECT）是治疗严重抑郁最有效的方法之一，对老年人也是一样。尽管抗抑郁剂治疗是一线治疗，但如果出现患者自杀、抗抑郁剂无效、药物治疗副反应严重或抑郁严重到威胁到自身的独立生活能力等情况时，ECT也是需要被考虑的疗法。
开放性实验的被试中通常包含那些使用抗抑郁剂治疗无效的患者，其数据显示ECT的缓解率为70%到90%，尽管在社区样本中，缓解率会更低一些（30%到50%）。但缺乏来自使用现代ECT技术的高质量的双盲、假对照研究的数据。另外，随机实验显示ECT有很高的复发率（治疗后的6个月，40-50%复发）。
现在的ECT技术是安全的，禁忌症很少。常见的副作用包括事后记忆混乱，包括顺行性遗忘和逆行性遗忘；当前的执行技术，例如放置一个简单脉冲的单侧电极，可以大大降低这一风险，且ECT结束后，认知症状可以缓解。患心脏病或神经疾病的患者在进行ECT后，更容易出现相关的记忆问题。
经颅磁刺激是治疗抑郁的一种较新的方法，在头皮放置线圈，产生焦距电磁场来奇效，线圈通常放在左前额皮层。治疗每周进行5次，持续4到6周。在一项包含成年人的研究中，经颅磁刺激比虚假治疗组效果好（缓解率分别为14%和5%）。这种疗法不需要进行麻醉，因此没有认知上的副作用。
然而，一个基于六项研究的meta分析对比了经颅磁刺激和ECT，结果显示，ECT具有更高的缓解率。尽管大样本、多地点研究没有提示年龄是反应的预测因素，一些研究认为，老年抑郁患者可能反应并不想一般成人那样强烈。
四、尚不明确的问题
仍需要随机研究来评估当前对老年抑郁使用的疗法的有效性和危险性。对许多抗抑郁剂来说，很少甚至没有数据表明他们对老年人的疗效和安全性如何，因此治疗方案是根据那些在年轻人身上的得出的数据制定的。然而，这对老年人来说危险性会增大。而且，研究老年人在症状缓解后持续服药治疗并进行心理治疗的效果如何的研究也很有限。
当前仍旧不清楚若解决老年抑郁患者的认知损伤问题，是否会对其症状有帮助。认知损伤可以预测抗抑郁剂治疗疗效不佳；即使抑郁缓解后，认知损伤可能也仍存在，而且存在认知损伤的患者很可能患痴呆。
在一个双盲、安慰剂控制研究中，抗抑郁剂治疗同时增加多奈哌（donepezil），症状缓解后持续用药，多奈哌组的患者在2年的时间中有中等程度的、短暂的认知改变，但其抑郁复发率显著提高；事后分析表明，这些效果只在伴随轻微认知损伤的患者身上出现。
无论美金刚（memantine，一种能够治疗阿尔茨海默病的药物）还是诸如盐酸哌甲酯（methylphenidate）等兴奋剂，都对老年抑郁患者的认知有帮助。
五、指南
本文提供的建议与美国精神病协会的抑郁症治疗指南相一致，指南中也包含了针对老年抑郁治疗的建议。这些指南强调在这一年龄层中，仔细评估自杀风险和共同用药问题的重要性。
六、结论和建议
开篇提到的患者处在抑郁的第一阶段，而且也存在一些记忆问题。询问她的自杀想法、酒精的使用以及共患的身体疾病是十分必要的。一线治疗应该包括药物治疗或心理治疗（特别是问题解决疗法，因为它对认知损害的抑郁患者也有较好疗效）；应该根据患者的偏好和治疗的便宜性来做选择。
如果曾服用过其他药物，建议刚开始治疗时使用SSRI，从低剂量开始（例如，舍曲林每日25mg），看患者的副作用怎样，然后增加到最小有效剂量（舍曲林50mg每天）。当需要最大的疗效时，再增加剂量（例如，舍曲林每天100mg或更多），密切注意副作用。
如果抑郁症状减轻得不足，可以考虑换成SNRI，例如文拉法辛。同时应进行认知损害的筛查，如果使用抗抑郁药治疗，而认知症状持续存在或者恶化，那么需要考虑进行标准神经心理测查。
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