中华医学会第十三次全国精神医学学术会议

曙光来临!难治性精神分裂症治疗新方法(综述)

作者:樊亚奇    2014-10-14
字体大小:

摘要:

对很多患者来说,精神分裂症是终身性的精神疾病,大部分功能性领域有严重的后遗症。尽管,有充足的抗精神病治疗,但是,有五分之一到三分之一的精神分裂症患者,有长期的精神病症状,这些被称为难治性精神分裂症(TRS)。

对于这类患者,氯氮平是现有的唯一有效的抗精神症状的药物。但是,有40%-70%的TRS患者使用氯氮平无效,并且它的局限是有副作用,会有潜在的生命威胁,并且与自我监控有关系。

因此,已经有很多药理学和非药理学的生物型探讨方法,用于治疗对氯氮平没有反应的TRS。日本川崎市,圣玛丽安娜大学医学院,神经精神病学系的Seiya Miyamoto。

美国新喀里多尼亚州,查伯山的北卡罗来纳大学,精神医学系北卡罗来纳州精神病学研究中心的L. Fredrik Jarskog。以及澳大利亚因斯布鲁克医科大学,精神病学和心理治疗系的W. Wolfgang Fleischhacker等人,对到目前为止的关键性的文章进行了简短的综述。

介绍了近期对TRS的治疗策略,尤其是对氯氮平没有反应的TRS,包括:药物疗法、电休克疗法、重复经颅磁刺激疗法、经颅直流电刺激疗法。

1.引言

对很多患者来说,精神分裂症是终身性精神疾病,全世界大概有0.4%到1%的患者 (Saha et al.,2005)。精神分裂症的症状有:阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状(Insel,2010)。

尽管疾病的药理学疗法有进步,很多患者被社会功能、职业功能的损害而影响(Miyamoto et al.,2012)。

此外,尽管他们接受了两个或者更多个充分的抗精神病治疗,五分之一到三分之一的精神分裂症患者有长期的精神病症状,这被称为“难治性精神分裂症(TRS)” (Lieberman,1999)。

这些患者的治疗,一直是公共医疗的一个长期的挑战,因为他们的生活质量通常很差,社会功能不高。

在确诊为TRS的患者中,氯氮平是为一个种长期有效的抗精神症状的药物(Conley和Kelly,2001;Kane et al.,1988)。

然而,有40%到70%的TRS患者,他们对氯氮平没有反应,并且有严重的副作用,会对生命有潜在威胁,并且需要患者严格的自我监控能力(Porcelliet al.,2012;Sommer et al.,2012a)。

因此,对氯氮平没有反应的TRS患者,人们探索了很多药理学和非药理学的方法(McIlwain et al.,2011; Porcelli et al.,2012)。

这篇文章对迄今为止的文章,做了简短的综述,介绍了TRS最近的一些治疗策略,尤其是对氯氮平没有反应的TRS。

这些方法包括:药物疗法、电休克疗法(ECT)、重复经颅磁刺激疗法(rTMS)、经颅直流电刺激疗法(tDCS)。

2.氯氮平与其他抗精神病药物联合使用

对于那些对氯氮平没有反应的精神分裂症患者的管理,用氯氮平和其他坑精神病药物联合使用是最常见,也是被研究最多的策略(Porcelli et al.,2012)。

最近,Taylor et al. (2012)做了抗精神病药物的14个随机对照研究、安慰剂对照组、双盲研究(n = 734)的荟萃分析,精神分裂症患者氯氮平治疗的药量增加,会引起他们对氯氮平的反应。

在五个研究中,氯氮平与利培酮联合使用,三个试验中,氯氮平与阿立哌唑联合使用,六个试验中,氯氮平与氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、哌迷清、舍吲哚或者舒必利联合使用。

联合抗精神病药物用量的增加,比安慰剂使用的增加要谨慎(效应值=0.239,p =0.028),并且二者都可以接受。评估增加药物作为联合抗精神病治疗,六周是一个有效的时间。

Porcelli et al. (2012)也对五个研究(n =116)进行了荟萃分析,对比了利培酮和安慰剂的效果,当增加氯氮平的时候,利培酮用量的增加,就没有安慰剂用量的增加效果好(效应值=0.14,p= 0.89) 。

Barbui et al.(2009)做的荟萃分析,验证了14个随机对照的开放性研究(n =1064),和6个随机对照的双盲研究(n =227),这些研究都增加了氯氮平的用量。

作为联合抗精神病治疗,这个分析中也表明了增加药量,在阳性症状的改变方面没有统计学上的显著性。除了这些阴性症状,可能有些患者的亚型,证明增加了联合抗精神病药物后,症状改善方面有意义。

然而,对氯氮平没有反应的TRS患者,他们的综合特点的组合,与最有效的增加药量之间的匹配性仍然不清楚(Taylor et al.,2012)。

还需要指出的一点是,在氯氮平与舍吲哚联合使用中,氯氮平用量的增加,可能导致一些患者病情的恶化。尽管这个机制还不是很清楚(Nielsen et al.,2012)。

3.氯氮平与心境稳定剂联合使用

N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDA-R)有非竞争性对抗能力,比如环苯己哌啶和氯胺酮,可以导致精神分裂症样症状。

我们得到了一个假设,NMDA-R的功能不良可能有助于精神分裂症的病理生理学改善(Coyle,1996;Javitt 和 Zukin,1991; Krystal et al.,1994)。

也有人提出,NMDA-R拮抗剂可能引起过度补偿,释放谷氨酸,这可能会过度激活其他非NMDA受体,包括a-氨基-3-羟基-5甲基-异恶唑-4丙酸(AMPA)和红藻氨酸受体,这些并不对抗,并且保持活跃的功能(Miyamoto et al.,2003)。

这增加了谷氨酸的释放,由NMDA-R拮抗剂引起,可能是他们行为影响的部分原因。

拉莫三嗪,是一种抗痉挛药,通过钠离子通道的拮抗作用和增加γ-氨基丁酸(GABA)的释放,来抑制突触前膜释放过多的皮质谷氨酸(Cunningham 和 Jones,2000),这已经被作为TRS的潜在联合治疗来研究了。

Tiihonen et al. (2009)做了荟萃分析,分析了5个随机对照研究,安慰剂对照研究,双盲研究(总体n=161),评估拉莫三嗪和氯氮平合并使用时的效果。

发现与安慰剂用量的增加相比,拉莫三嗪用量的增加会引起精神病症状的总分(效应值=0.57,p = 0.001),阳性症状(效应值= 0.34,p = 0.04)和阴性症状(效应值=0.43,p = 0.008)改变。

然而,有两个近期的荟萃分析,不包括Zoccali et al. (2007)所做的研究,是因为这被认为不是专业的,研究发现拉莫三嗪和氯氮平合并使用,没有安慰剂组的效果好(Porcelliet al.,2012; Sommer et al.,2012a)。

和这个结果一致的是,Vayısoglu et al. (2013)最近发现,34个患者对氯氮平有部分反应,增加使用拉莫三嗪对精神病理学和认知功能没有有益的影响。

托吡酯是一种抗痉挛药,有AMPA受体拮抗剂的功能,以及GABA拮抗剂的作用(Arnone,2005;Shank et al.,2000)。在精神分裂症患者中,托吡酯已经当做调解谷氨酸信号的潜在能力来研究(McIlwain et al.,2011)。

有四个随机对照研究,安慰剂控制组、双盲研究已经验证了托吡酯的使用,作为氯氮平的附加治疗,结果有差异(Afshar et al.,2009; Behdani et al.,2011; Muscatello et al.,2011; Tiihonen et al.,2005)。

Tiihonen et al. (2005)报道了,无论精神分裂症的阳性症状还是阴性症状评估量表(PANSS),测量常见的精神病理学症状,托吡酯都比安慰剂更有效果(效应值=0.7,p = 0.021)。

但是,对于那些对二次抗精神病药物没有反应的患者,无论是阳性症状还是阴性症状都没有显著的提高。后来,Afshar et al. (2009)指出,在所有PANSS分量表的结果中显示,托吡酯比安慰剂的效果好。

尽管这个小研究(n = 32)的结果似乎指出,增加使用托吡酯,随访期间相对短(8周)(McIlwain et al.,2011)。2011年,Muscatello et al. (2011)指出,对43个患者的24周的研究发现,药物治疗中使用托吡酯没有获得效果。

类似的,Behdani et al.(2011)也获得了一些研究结果,对80个患者进行了17周的研究。与氯氮平治疗增加安慰剂组相比,氯氮平治疗中增加托吡酯,PANSS三个分量表的结果都没有显著减少。

Sommer et al. (2012a)近期进行了三个研究(Afshar et al.,2009;Muscatello et al.,2011; Tiihonen et al.,2005)的荟萃分析,研究了氯氮平治疗中增加托吡酯的策略(n = 89)。

结果发现,在减少严重症状方面,托吡酯组比安慰剂组的效果好(效应值= 0.75,p = 0.07)。

然而,排除了Afshar et al.(2009)的研究,这也被认为不是专业的,似乎取消了。有趣的是,有大量的证据指出,在体重增加方面,托吡酯可能更有影响,这是由新的抗精神病药引起的,包括氯氮平(Hahn et al.,2013; Mizuno et al.,2014)。

总之,对于那些对氯氮平没有明显反应的患者,没有足够的证据,去考察拉莫三嗪和托吡酯作为附加药物的有效性(Sommer et al.,2012a)。

4.氯氮平与其他药物合并使用

丁苯那嗪(TBZ)是一种突触前膜的单胺类递质(VMAT2)抑制剂,与5-羟色胺和去甲肾上腺素相比,它会提前消耗掉大脑中的多巴胺(Fasano 和 Bentivoglio,2009)。

一些研究者提出,突触前多巴胺功能紊乱,可能出现在精神病发作期和精神分裂症患者身上,可能和一种内源性致敏有关(Laruelle,2000; Lieberman et al.,1997;Lyon et al.,2011)。

事实上,TBZ本身被看作是安定类药物,在20世纪60年代,它用来减轻锥体外束症状的风险(Lingjaerde,1963)。

Remington et al.(2012)近期做了一项12周的双盲的安慰剂对照试验,验证了41例TRS患者原本进行TBZ治疗中,无论增加氯氮平(73%)还是其他抗精神药物会增加患者的治疗效果。

丁苯那嗪的接受度高,但是没有在症状(总体症状、阳性症状、阴性症状)、症状的严重程度、功能水平改善方面没有显著效果。

氯氮平治疗中增加5种谷氨酸类药,包括:CX516、D环丝氨酸、D丝氨酸、甘氨酸和肌氨酸,有7个随机双盲对照研究对TRS患者进行了研究(Sommer et al.,2012a)。

其间仅仅CX516是AMPA受体的正向调节剂,表明了与安慰剂组相比,在总体症状(效应值=1.35)和阴性症状(效应值=1.43)严重程度改善方面有效果(Goff et al.,2001; Sommer et al.,2012a)。

然而,这个研究的样本量非常小(n=18),并且与安慰剂组相比,CX516使阴性症状的改善的,在安慰剂组恶化了,这个结果在解释的时候应该注意(Goff et al.,2001)。

Sommer et al.(2012a)综述了4个随机双盲对照研究,研究了在TRS患者中,增加使用抗抑郁药(西酞普兰、氟西汀和米氮平),作为氯氮平合并用药时的效果。

增加使用氟西汀和米氮平不能改善总体症状的严重程度,但是与安慰剂组相比,西酞普兰对总体症状和阴性症状的改善都有效果(效应值=0.81)(Lan et al.,2006)。

但是,西酞普兰的结果是基于单一研究(n = 61)的,并且需要做出反应。因此,当前氯氮平与抗抑郁药合并使用的有效性研究几乎没有。

我们已经发现,在老鼠体内,雌性激素可以调节多巴胺D2受体的敏感性,并且可以通过多巴胺激动剂减少行为异常(Hafner et al.,1991),这表明了,雌激素可以作为安定类药物。

最近的一项大样本随机对照研究中,对患有TRS的生育年龄的妇女进行了研究(n = 183),皮肤注射(200 mg)雌激素作为附加的安定类药物。

表明了与安慰剂组相比,雌激素对总体症状(效应值=0.31,p < 0.01)、和阳性症状(效应值=0.44,p < 0.01)严重程度的改善方面有效果(Kulkarni et al.,2014)。

尽管对女性TRS患者附加适用雌激素可能会有效果,它对男性精神分裂症患者的的治疗潜力仍不清楚(Miyamoto et al.,2012)。

5.电休克疗法

电休克疗法(ECT)从20世纪30年代开始,就应用于临床实践作为一种精神疾病治疗方法,尽管它的精确作用机制仍有待评估(Sommer et al.,2012b)。ECT也被用作TRS患者的附加治疗(Porcelli et al.,2012)。

有一个开放性研究(n=11)(Kho et al.,2004),2个随机对照研究(Masoudzadeh and Khalilian,2007; Petrides,2010),以及一个回顾性研究(n=9)(Frankenburg et al.,1993)。

以上三个研究的数据表明了,对使用氯氮平治疗的TRS患者,合并使用ECT有潜在效果。

例如,Masoudzadeh and Khalilian(2007)指出,在氯氮平组(n=6)和ECT组(n=6)都有40%的患者显示了PANSS分数的减少,但是氯氮平和ECT合并使用的组(n=6)中,有71%的分数降低。

在一个未发表的随机对照研究中,21个患者中有10个(47.6%)对ECT合并氯氮平治疗有反应,这里的反应是指简明精神障碍评定量表分数降低40%,但是氯氮平单一用药组(n = 17)没有发现改变(p < 0.001) (Braga et al.,2009)。

但是,这些研究的样本量都非常小,仅仅有两个是随机对照研究。因此,ECT作为TRS的附加治疗,尤其是那些对氯氮平没有反应的患者,需要进一步验证(Porcelli et al.,2012)。

6.重复经颅磁刺激

现代第一个重复经颅脑刺激TMS的装置,是由Barker et al. (1985)在20世纪80年代早期发明的。

TMS是一个强烈的电流刺激,在一个小环下的小部分区域引起波动磁性脉冲,能够使局部神经有效地去极化,深度大约可以到达头盖骨下2cm深(Slotema et al.,2014)。

尽管缺少其作用机制的直接证据(Hoogendam et al.,2010),当使用重复的TMS脉冲时,可以通过神经水平的长时增强作用或者抑制状态,得到长期的效果(Siebner and Rothwell,2003)。

考虑到它的副作用小,花费比较低,rTMS已经被看做治疗精神障碍时,潜在的有吸引力的治疗工具(Slotema et al.,2010)。Hoffman et al. (1999)第一次使用了rTMS,治疗对药物没有反应的言语听觉幻觉(VAH)。

那时开始,发表了很多关于rTMS的随机假对照研究。Slotema et al. (2014)最近进行了10个随机假对照研究(n = 357)的荟萃分析。

研究的样本是那些对药物治疗没有反应的,有VAH症状精神分裂症的患者,对他们使用rTMS治疗,他们对至少两种抗精神病药没有反应,都使用足够量的药物,为期6周。

与安慰剂组相比,rTMS引起了VAH症状的适度减少(效应值=0.45,p < 0.001)。然而,在这些研究中,只有一个研究包括TRS这个学科(n=17)(de Jesus et al.,2011).

在这个研究中,表明了rTMS对一般精神病理学的正向影响。但是VAH的严重程度方面,真实的rTMS和安慰剂组没有明显的不同(de Jesus et al.,2011)。

因此,需要对rTMS进一步的研究,用大样本进行研究,去验证它对TRS的治疗效果。

此外,遗留的问题是,在治疗TRS时, rTMS作为单一疗法,是否比rTMS作为抗精神病药物的辅助疗法更有效。

研究者对五个研究进行了单独荟萃分析,样本是对药物没有反应的VAH患者(n = 118),在一个月的随访研究中,针对VAH在左颞顶皮层使用rTMS的效果就不明显了(效应值=0.40,p = 0.21)(Slotema et al.,2012)。

因此,rTMS的持续时间可能不到一个月。短暂头痛之类的副作用很温和,并且终止治疗后,在真实的TMS治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。这个分析中,只有一个研究包括了TRS患者( Jesus et al.,2011)

Jesus et al.(2011)做的这个研究,在以上的几个荟萃分析中也包括了,这里也使用这个研究是为了评估rTMS的长期疗效。因此,在TRS患者的rTMS治疗中,没有证据表明长期效果,也没有表明不良反应。

Slotema et al. (2010)对7个研究(n = 148)进行了荟萃分析,研究了rTMS治疗,对精神分裂症患者阴性症状的治疗效果,发现与安慰剂组相比,rTMS治疗的效应值高出0.39(p = 0.11)。

结果表明了,rTMS治疗倾向于影响阴性症状,但是,需要进一步研究证实这个研究结果。

7.经颅直流电刺激疗法

经颅直流电刺激疗法(tDCS)之前被认为是大脑两极化治疗(Lolas,1977),是一个非侵入性的神经刺激技术,已经使用了半个世纪之久了(Andrade,2013)。

tDCS包括一段持续的低振幅直流电(例如,1e3 mA),通过电极的任何一端(正极或者负极)加于头皮(Nitsche et al.,2008)。治疗中,通过tDCS有完全的意识,通常持续20分钟左右。

tDCS导致电极下的大脑皮层区域长期的超极化(Brunoni et al.,2012; Nitsche et al.,2008)。这些效果被粗略的分为皮质抑制和刺激,相对的与低频和高频的rTMS有关(Andrade,2013)。

此外,有报道指出,tDCS 可以修改NMDA-R的效果,并且改变GAB通道的活跃性(Nitsche et al.,2008),导致突触功能的长期改变(Antal et al.,2006)。与rTMS和ECT相比,tDCS更方便也更加实惠(Andrade,2013)。

Brunelin et al. (2012)近期进行了随机假对照双盲研究,样本是30个患有精神分裂症的患者,过去至少经受了VAH的症状3个月的影响,研究tDCS对VAH严重性和阴性症状的治疗效果。

据观察,在所有治疗期间,与安慰剂组相比,真实的tDCS治疗组有明显的优势,听幻觉量表分数的减少方面,5天的治疗后,真实的tDCS与安慰剂组分数较少分别为31% 与 8%(效应值=1.58,p < 0.001),3个月后分别为38%和5%。

尽管没有患者觉得VAH完全缓解,6个月的真实tDCS治疗后,患者(40%)的AHRS分数有50%的减少。

此外,与安慰剂组相比,真实tDCS治疗组的PANSS总分数有明显改变(效应值=0.98,p = 0.01)。同时,治疗后阴性症状率立马减少了12%(效应值=1.07,p = 0.01)。

在研究中没有显著的不良效应。tDCS对VAH的治疗效果,可能是用两个电极对额颞网络进行刺激后的全部结果(Brunelin et al.,2012)。需要重复的研究验证tDCS对长期VAH影响的患者有效。

8.讨论和未来前景

这篇文章中,没有证据可以证明,氯氮平和其他药理学方法合并使用没有效果,而且观察到最多的是中等程度的获益。

此外,很多这种联合使用研究都没有严格的方法学指导。例如,很多研究中都没有用氯氮平的血浆水平,来确定患者是否用了足够量的药物,或者是否有良好的依从性。

这样,很多正向结果的假设前提是,患者没有抵抗治疗,而仅仅是药量不足。为了使氯氮平治疗最优化,很重要的事情是,每天服用足够剂量(300-800 mg/天)的氯氮平,并且持续服用(至少8周)(Buchanan et al.,2010)。

目前的文章中,评估不同治疗方法,主要是用荟萃分析和系统综述,考虑到很多荟萃分析在搜集数据的时候标准不一样,并且样本群体也不一样,在挑战类似TRS患者治疗时的情境不一样,读者参考个体临床研究也很重要。

对氯氮平没有反应的TRS患者,最大的障碍是,我们对治疗阻力的病理生理学基础仍然理解的不多。

我们很少假设,对其他抗精神病药物治疗有效的精神分裂症患者相比,对氯氮平治疗没有反应的患者,他们的病理生理学更加复杂(Porcelli et al.,2012)。

有效的证据证明了,对精神分裂症患者整体症状改善的短期治疗,无论他们是否有抗精神病药物的并发症,ECT治疗都是有效的(Matheson et al.,2010)。

然而,几乎没有研究能够提供证据,证明ECT治疗TRS患者时,没有得到确定的结论。(Porcelli et al.,2012)。

ECT对心血管系统的不良反应(例如:心动过缓,心搏停止和心律不齐),以及对认知功能的影响是很常见的,但是,是短暂的(Matheson et al.,2010; Stewart et al.,2011)。

rTMS和tDCS治疗的优势可能就是没有这些副作用(Slotema et al.,2010)。

然而,在rTMS治疗结束后,治疗效果持续时间短暂(大约4周左右),让我们怀疑,对长期患有精神病性症状的患者单一使用rTMS是否可行(Slotema et al.,2010)。

很多案例报告中,这个问题可能通过提供持续的rTMS来解决(Poulet et al.,2006; Thirthalli et al.,2008)。对rTMS治疗的另一个考虑是,在rTMS治疗的效果和使用刺激的数量之间没有相关。

此外,除了精神分裂患者的VAH症状,rTMS对妄想和其他精神病性症状没有治疗效果(Slotema et al.,2014)。进一步的研究需要评估rTMS治疗TRS时的临床相关性。

虽然目前仅有一个单一的随机对照研究(Brunelinet al.,2012),但是在治疗对抗精神病药物没有反应的,有VAH症状精神分裂患者时,tDCS被认为是安全的、实惠的、操作简单的和有前景的治疗方法(Andrade,2013)。

有限的证据表明,与rTMS 治疗相比,tDCS治疗VAH症状的有效性可能持续的时间比较长,并且tDCS可能也对阴性症状有治疗效果(Brunelin et al.,2012)。

这样就有了一个趋势,去发现rTMS治疗对阴性症状的治疗也有效果(Slotema et al.,2010)。进一步tDCS的随机对照研究,是大样本的、长期治疗的,并且是与rTMS治疗一对一比较的,这样来探索这些初步的研究结果。

去验证持续tDCS治疗的潜在作用也是很有趣的。此外,考虑到tDCS影响皮层兴奋性,我们需要更多的信息,去了解精神治疗药物是如何调节tDCS治疗的效果的(Andrade,2013)。

最后,需要研究这些刺激技术的单一疗法,以及这些疗法分别与rTMS和tDCS联合使用治疗的对比。

这篇文章没有包括对TRS的社会心理学干预的深入评估。然而,有证据证明认知行为治疗和认知矫正治疗,可能在TRS的治疗方面有作用(Barretto et al.,2009; Bellucci et al.,2003;Turkington et al.,2008;Wexler and Bell,2005)。

对TRS治疗有效的生物学方法的需要仍然不明确。然而,各种联合治疗的获益,基于当下最多中度有效的证据,我们都知道可能治疗方法对这些患者人群都没有效果。因此,即使是中度的的获益,可能对这些患者来说也很重要。

为了更有效的使用当前的证据,我们需要特定的工作人员,去预测特定的治疗方法,这样可以在未来建立有效的个体化医疗(Miyamoto et al.,2012)。

9.结论

氯氮平仍然是TRS治疗的药物。已经有令人信服的证据证明了,生物学治疗与氯氮平的联合使用治疗策略(Sommer et al.,2012a)。早期的rTMS和tDCS研究已经指出,精神分裂症VAH症状或者阴性症状有短期改善。

然而,我们需要更多的研究,来确定这些治疗的长期效果和不良反应。考虑到我们还没有很好的了解TRS的病理学因素,今后的工作是致力于研究它潜在的病理生理学,并且发展更好的更有效的治疗方法。

丁香园精神频道已开通微信订阅号 关注即可获得 5 个叮当

编辑: psych004    来源:丁香园

参考文献