教你全面阻击恶性综合征

恶性综合征（NMS）为 1960 年由一名法国精神病学家 Delay 首次进行报道，为精神科一种严重的药物不良反应。以持续高热、肌肉强直、意识障碍、自主神经功能紊乱、严重心血管症状为主要表现。

恶性综合征虽在临床不多见，但病死率高达 20％，堪称精神科药物不良反应致死的头号杀手，与以往相比，现在病死率可能有所下降，究其原因，可能与治疗方法不断优化，临床上对恶性综合征重视程度增强，能够及早识别恶性综合征并治疗有关。

导致恶性综合征的药物

几乎所有的 DA 拮抗剂都与恶性综合征的发生有关，具体而言，主要分为以下 4 类：

第一代抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等。

第二代抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。

治疗恶心、胃瘫的多巴胺受体阻滞药物：丙氯拉嗪、异丙嗪、曲美苄胺、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺等。

治疗心境障碍药物：阿莫沙平、碳酸锂等。

总体而言，因单一用药而导致的恶性综合征，绝大多数因为药物加量过快。抗精神病药的剂量过大、加量过快、胃肠道外给药，合并用药或频繁换药，也容易导致恶性综合征的发生。

危险因素

1. 兴奋躁动、拒食拒饮、躯体耗竭、约束，脱水。

2. 既往存在中枢神经系统 DA 活动及受体功能异常。

3. 既往存在脑器质性疾病或发生过恶性综合征，有家庭聚集现象，有基因易感素质。

4. 合并躯体疾病：高血压、心脏病等。

致病机制

1. 抗精神病药占据了 DA 受体：抗精神病药对 DA 受体具有高度亲和性，使 DA 不能与其受体正常结合，改变受体的敏感度，从而竞争性抑制 DA 能递质传递的作用。

2. 排空或耗竭 DA：部分药物具有此作用，破坏了多巴-胆碱能平衡，使 DA 的抑制作用减弱，则胆碱能作用占有优势，表现为锥体外系症状。

3. 肾上腺素能受体受到阻滞：从而产生低血压、心动过速、尿潴留等自主神经症状。

4. 药物作用于下丘脑：体温调节功能紊乱，导致高热。

临床表现

恶性综合征以持续发热、肌肉强直、震颤、严重心血管症状和自主神经系统症状最具特征性。

自主神经系统症状：大量出汗、尿潴留、心跳快（超过基线 50%）、心动过速（超过基线 25%），血压波动（在 24 h 内，收缩压变化 > 25 mmHg 或舒张压 > 20 mmHg）、流涎及皮脂腺增多等。

意识障碍：昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，直至昏迷。

严重锥体外系症状：肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难。

高热、肾衰、循环系统衰竭等。

检查

没有特异性的实验室指标，但这些指标可以供参考：白细胞增高、肌酸激酶增高（常为正常值的 4 倍以上）、肌红蛋白增高、代谢性酸中毒、缺氧、血清铁浓度降低、儿茶酚胺水平增高。

脑脊液分析和神经影像学结果一般都是正常的。脑电图检查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波。

鉴别

病毒性脑炎：具有病毒感染的前驱症状，还有头疼、脑膜刺激征、癫痫发作，可有神经系统的定位体征，经常出现脑脊液及神经影像学改变。

原发性恶性紧张症：原发性恶性紧张症是由精神障碍进展所致，其临床表现类似恶性综合征，有人认为，恶性综合征可被定义为药物引起的一种医源性恶性紧张症。

恶性高热综合征：为一种遗传性疾病，当吸入麻醉剂后，其特征是体温极速升高、潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中度。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状。

5-HT 综合征：具体可见「精神时间」以往的文章：全面阻击 5-HT 综合征。

治疗

1. 支持和对症治疗

补液、纠正电解质紊乱：大多数恶性综合征患者在急性期都具有脱水的表现，那么补液支持、纠正电解质紊乱是关键。

能自行摄水的患者：鼓励其多喝水，在补液同时，还可以降低抗精神病药物的血药浓度。

出现横纹肌溶解或尿肌红蛋白增高的患者：可进行血透，改善肾功能。

血管内脱水和急性肾衰竭：监测 CVP，并补液，重症患者通过使用适量的利尿剂，补液的同时，也维持了尿量。

注意 K⁺ 及 Mg²⁺ 含量：患者进食过少、汗腺排泄过多及肌肉震颤导致乳酸生成增多，H⁺-K⁺ 交换增强，导致患者出现低钾血症；而低钾往往伴随低镁的发生，低镁可使神经细胞兴奋性增高，并且镁离子具有中枢抑制作用和神经肌肉接头的阻断作用。适当补钾和补镁可减轻患者肌强直。

抗感染：许多恶性综合征的患者可出现肌强直，可引起患者吞咽困难或唾液及气道分泌物增加，导致发生吸入性肺炎， 因此抗感染治疗也是非常必要的。

发热的处理：因为药物作用于下丘脑使体温调节中枢功能紊乱，导致体温持续升高，持续 40℃ 以上的高热可导致中枢以及周围神经系统和周围各组织发生不可逆变性。

一般的解热药物无效，需要进行物理降温，如冰枕和冰袋等，不建议使用东莨菪碱及盐酸苯海索，这两种药可以抑制汗腺分泌，加重高热。

若支持和对症治疗不能缓解，可考虑使用下面的治疗措施。

2. 药物治疗

苯二氮卓类药物：如劳拉西泮，是急性恶性综合征，尤其是伴有轻度紧张症状患者的一线治疗药物。

DA 受体激动剂：溴隐亭和金刚烷等 DA 受体激动剂可逆转恶性综合征患者的帕金森症状，促进患者的康复时间，减少病死率。

肌肉松弛剂：当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时，可使用硝苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，还可以与苯二氮卓类药物或 DA 受体激动剂合用，但不建议与钙通道阻滞联用，可能会导致心血管衰竭。

在使用时不建议过早停药，因其可导致症状反复，主要不良反应为呼吸功能及肝功能损害。需要注意的是，禁用于 COPD、重症肌无力及肌病患者。

3. 电休克治疗

一些研究提示，电休克对于支持和对症、药物治疗无效的患者，使用电休克治疗有效，同时也可以用于原发性恶性紧张症、残留型紧张症和帕金森病。

值得注意的是，2007 年发表于美国精神病学杂志上的一篇文章提示，对于存在横纹肌溶解的患者，在进行麻醉时使用琥珀胆碱需要注意高钾血症和心血管并发症。

预后

一般而言，在停用了抗精神病药之后，大多数患者都能自行缓解，平均恢复时间为 7-10 天，大多数都能在一周内恢复，几乎所有的患者都能在 1 个月能恢复。若患者使用的是长效制剂，恢复时间可能会有所延长。

在 2015 年美国神经病学年会（AAN 2015）上还报告了致恶性综合征预后不良的相关因素，其中高龄为恶性综合征预后不良的显著预测因素，其他还包括急性肾损伤、呼吸衰竭和癫痫，若你的患者存在以上高危因素，就要长点心了。

编辑： namei314    来源：丁香园