CSP2016：从精准医学角度看精神疾病的生物学标记物

2016 年 9 月 1 日上午，第十四次全国精神医学学术会议专题会议「从精准医学角度看精神疾病的生物学标记物」如期举行。会议由北京大学第六医院的司天梅教授和石川教授主持，北京大学第六医院的石川教授、上海精神卫生中心的陈俊教授和浙江大学医学院附属第一医院的胡少华教授分别为大家介绍精神分裂症、双相障碍和抑郁障碍的生物学标记物。

图 1 北京大学第六医院的石川教授介绍精神分裂症生物学标记物

北京大学第六医院的石川教授首先介绍了生物学标记物的概念和分类，总结了理想生物学标记物的几个特点：

• 敏感度和特异度高

• 无创或少创

• 容易操作

• 价格不贵

• 报告快速

• 标准化和可重复

随后，石教授重点介绍了精神分裂症的遗传学、影像学、电生理及生物化学的生物学标记物。

• 精神分裂症的遗传学标记物：

• miR130b、miR132 和 miR193a-3p 是潜在的诊断和疗效标记物；

• 抗精神病药疗效预测的标记物主要与细胞色素酶、多巴胺、儿茶酚胺、五羟色胺受体基因的多态性有关，也与神经迁移、细胞衰老、认知功能、脑结构与能量代谢的基因相关，不同基因的 SNP 能在一定程度上预测不同抗精神病药疗效，但不通过 SNP 检测来指导用药，计量技术仍不成熟；

• 抗精神病药副作用的预测主要集中在体重增加和迟发性运动障碍方面。

精神分裂症的影像学标记物：

• 通过 VBM 支持向量机机器学习来诊断精神分裂症有较好的敏感度和特异性；

• 尾状核与前额叶、前扣带回及海马连接增加，与伏隔核、缘上回及顶上小叶链接下降伴精神症状改善；

• 腹侧纹状体的大麻受体结合率与阴性症状呈负相关；

• ATP 和小动脉血容量有望用于精分的病情监测；

• 腹侧被盖与前扣带回连接增加，与后扣带回及内侧前额叶连接下降提示抗精神病药治疗效果好，纹状体连接指数可作为疗效预测方法。多模态 MRI 数据预测疗效仍需纵向随访数据支持；

精神分裂症的电生理标记物：

• NoGo 前置效应（NGA）：基线 NGA 值低的 SGA 治疗效果好，基线 NGA 值高的 FGA 治疗效果好；

• Gamma 波：高频段（70-100 Hz）Gamma 波，患者左侧顶叶和左侧颞叶大于对照；

• 感觉水平特征集源水平特征集：感觉水平特征诊断正确率 72.72%，源水平特征诊断正确率 71.40%，两者结合诊断正确率 78.24%。

精神分裂症的生物化学标记物：

• C-反应蛋白（CRP）、IL-1RA、IL-6、IL-10、IL-16、AA、β-HB 水平在精神分裂症升高；

• TNF-α、Nodel1 酶活性、网膜素、VitB6 水平在精神分裂症下降；

• G72 蛋白水平在精神分裂症升高，以 141.51 μg/ml 为划界值，诊断精神分裂症的敏感性为 0.991，特异度为 0.821；

• CRP 越高，阳性症状越重；

• IL-10 下降与阴性症状、一般病理症状及总体症状改善相关；

• TNF-α升高与阳性症状，一般病理症状、认知症状及总体症状改善相关；

• 网膜素水平与 BPRS 总分呈负相关（r =-0.39；p = 0.029）；

• 雌二醇浓度与 BPRS 的阴性症状呈负相关（r =-0.38，p = 0.03）；

• 树突细胞、HLA-DR+Tregs 及 CD4 记忆细胞数目下降越多，阴性症状和认知损害越明显；

• CAR 升高，IL-6 及 IFN-γ下降预示疗效差；

• 难治性精神分裂症比非难治性精神分裂症 Ndel1 酶活性更低；

• VitB6（Pyridoxal）水平越低，症状改善幅度越小；

• ALT 升高预测代谢综合征，仅对男性；

• APOA-I 升高与体重指数、甘油三酯及总胆固醇升高相关，经利培酮治疗 8 周后明显升高（30%），奥氮平治疗 6 周后升高 3.4 倍；

• β-HB 水平与快速血糖和甘油三酯相关。

图 2 上海精神卫生中心陈俊教授介绍双相障碍生物学标记物

接下来，上海精神卫生中心的陈俊教授首先介绍了双相障碍的诊断与鉴别要点、新型筛查量表。

在分子遗传学领域，陈教授重点介绍了《Lancet》中提出钙通道活性可能在孤独谱系障碍、注意缺陷多动障碍、双相障碍和精神分裂症这 5 种病症的发生过程中均起到重要作用，并且可为新治疗提供潜在靶点。

BDNF 的基因表达水平和血浆浓度在双相障碍和抑郁症中显著下降，联合 BDNF 基因表达与血浆水平可有效地鉴别双相障碍和单相抑郁。此外，BDNF met 基因携带会加重早期生活压力对双相障碍的影响、ZNF804A 基因多态性是双相障碍的危险因素。

陈教授的团队还发现双相障碍患者炎症因子 TGF-β1 和 IL-23 血浆浓度显著高于对照。

最后陈教授还介绍了针对双相障碍患者的认知评估工具和神经影像学研究进展。在双相抑郁中，NAA 水平于前扣带回下降，在躁狂中，NAA 水平在基底神经节下降，提示 NAA 水平似乎是 LTG 响应的生物标志物。

图 3 浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授介绍抑郁症生物学标记物

第三位讲者是浙江大学医学院附属第一医院的胡少华教授，为大家带来抑郁症的生物学标记的研究进展。

医学遗传学

处于不同疾病状态的 MDD 患者基因表达的差异，与抗抑郁剂的使用、炎症水平以及血细胞计数无明显关联。白介素-6（IL-6）信号通路和自然杀伤细胞（NK 细胞）通路中，存在不少基因与抑郁症相关。

表观遗传学

BDNF 基因过度甲基化与自杀相关。原肌球蛋白相关激酶 B（TrkB），特别是来自 Brodmann 8 区和 9 区的组织中，该酶过度甲基化也与自杀相关。抗抑郁及治疗似乎可以逆转代偿性的表观遗传学改变。

突触组学

抑郁症患者的 Cav2 钙通道蛋白过度表达，提示两者之间潜在的联系。此外，与肌动蛋白（actin）聚合以及树突棘形成相关的 14 个基因也被发现与抑郁症有关。

病因学

SAT1 和 MARCKS 已经被发现为自杀的顶级生物学指标，其基因表达在暴力性自杀行为和双相障碍伴有自杀意念者中显著升高，而抑郁症患者无此类似现象。SAK2 基因的表达在暴力性自杀行为时显著下降，双相和抑郁者均无变化。

神经免疫学

免疫介导的急性抑郁患者的时相特异性神经免疫模型中，T 细胞亚群、白介素-6、NK 细胞等免疫细胞都在急性期出现了高峰，症状缓解后有所下降，在慢性抑郁患者急性后期免疫细胞仍然维持高水平。在重性抑郁发作的患者中，移位蛋白的分布密度（TSPO Vt）在多个脑区明显增高，证实了以小胶质细胞激活为主的脑的神经免疫过程。

超敏 C 反应蛋白

无论是抑郁发作时或是缓解时，血浆超敏 CRP 水平是区分 MDD 和双相 2 型抑郁发作患者的重要指标。超敏 CRP 水平的增高，与一系列的抑郁症状存在相关性，包括疲劳、精力缺乏、睡眠问题及胃纳改变。

抑郁症的血浆 CRP 与左侧基底核谷氨酸水平相关，而抑郁症患者左侧基底核谷氨酸水平与快感缺失正相关，与精神运动负相关。血浆 CRP 与左下腹侧纹状体-腹正中前额叶（vmPFC）功能连接成负相关，CRP 可以预测抑郁症患者的脑功能连接。抑郁症患者纹状体的亚区域（背侧尾状核、腹侧核壳）和皮层（腹中前额叶、右梭回、左上前回/辅助运动区）的功能连接与血浆 CRP 水平负相关。

神经内分泌学

与对照组相比，大部分研究都发现 MDD 患者外周血胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）蛋白及 mRNA 水平均明显下降。与对照组相比，大部分都发现 MDD 患者外周血管内皮生长因子（VEGF）蛋白及 mRNA 水平明显增高。

神经影像学

在今年最新的研究当中，发现松果体异常参与了抑郁症的发病。抑郁症患者情绪调节环路和奖赏环路的功能磁共振影像均存在异常改变：额枕叶网络（FN）内部功能连接下降（参与注意力和情绪调节的认知控制），因此提示认知功能缺陷；额枕叶网络与背侧注意网络的枕叶区域的功能连接下降（与适应外部环境的能力相关）；默认网络（DN）内部功能连接增强（参与内向性、自我参照性的思维）；额枕叶网络（FN）和默认网络（DN）之间的功能连接增强。

图 4 浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授介绍抑郁症的神经发育假说

最后，胡教授又详细介绍了神经发育假说、抑郁症的症状网络与认知功能的影响，分享了几个观点新颖的研究假说：应激的适应性反应、肠道微生态与抑郁症发病、抑郁症的分子生物学假说、行为和炎症与抑郁的整合假说。

本次专题会议全满结束。

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编辑： songjun    来源：丁香园