机械通气相关下呼吸道感染的抗生素治疗
在通气相关性下呼吸道感染的流行病学、诊断标准、及早期合理抗菌治疗等方面，近年来已取得较大的研究进展。来自美国马里兰州伯灵顿市Lahey医院和医学中心的Craven博士等发表综述，对这些进展加以总结分析，提示应将早期、合理的抗菌治疗作为通气相关性气管支气管炎（VAT）的标准治疗，文章发表在近期的Curr Opin Pulm Med杂志上。
概论
机械通气患者下呼吸道感染包括VAT和/或通气相关性肺炎（VAP）。除VAP患者胸片上具有新的持续性浸润灶以外，VAT和VAP的临床表现及诊断标准基本一致（图1，表1）。可导致VAT和VAP的病原菌很多，而且其毒力和抗生素耐药性也各不相同（表2）。
2005年版的美国胸科学会（ATS）美国感染性疾病学会（IDSA）指南，推荐对VAP患者进行早期、适当的静脉用抗菌治疗，以改善其预后。
研究表明，不恰当的抗菌治疗会导致临床疑诊为VAP患者的ICU内死亡率、住院死亡率增加，并延长其机械通气时间及ICU内和医院住院天数。
另有研究证实，VAT可以进展为VAP，且与患者较差的预后相关。及时有效的治疗或可减少其进展几率，并改善患者的预后。
流行病学
VAT的发生率为2.7%-11.5%。铜绿假单胞菌、不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是其最常分离到的病原菌。值得注意的是，革兰阴性杆菌（G-杆菌）是75%的VAT发作的病原菌。数据还显示，约7%-30%的VAT患者会进展为VAP，且VAT患者的预后也很差。
多项研究表明，VAT患者归因病死率与VAP无明显差异，且粗死亡率更高。VAT患者使用呼吸机的天数及其ICU停留时间和住院时间也更长。
发病机制及诊断标准
对于气管插管的患者而言，正常情况下，其气管支气管树最初是无菌的，在开始气管插管时或插管以后，病原菌的定植率通常会随着时间的增加而增加。在一些个体，这种定植可能会进展为VAT和/或VAP。而VAT和/或VAP是否发生，取决于许多因素，如病原菌的毒力、宿主免疫防御系统的有效性等。
细菌和口腔分泌物在气管内导管（ETT）气囊周围的下行性渗漏，是下呼吸道细菌定植常见且主要的路径（图1）。此外，定植在ETT腔内且有生物膜包裹的细菌，可因气管内仪器的使用、吸痰或支气管镜检查等行为，形成远端的肺内菌栓。
图1. 气管插管患者鼻咽部细菌定植及其在声门下与气管内导管（ETT）气囊上方之间的分泌物聚集示意图。
气管插管大多是在紧急情况下进行的，而在这种背景下插管时对充满细菌的分泌物进行抽吸，也可能促使患者下气道细菌定植的增加。所有上述的细菌入肺路径，都是一种单向的下行通道，其足以导致病原菌进入容积巨大的气管支气管树和肺实质内。
同时，气管插管患者气道分泌物的外排，只能通过间断性的吸痰来实现，而这种操作，对于减轻肺部细菌负荷的作用比较有限。
图2. VAT和VAP的发病机制。病原菌与宿主肺部防御功能的相互作用，导致了细菌的局部定植及VAT和VAP的发病。
宿主的免疫功能相当复杂且难以衡量，涉及细胞免疫（多形核白细胞和巨噬细胞）、细胞因子、抗体、补体等许多机制。此外，气管插管的患者经常有气道纤毛上皮细胞的功能受损，这也会促使患者对细菌和气管分泌物的清除能力下降。
因此，随着时间的推移，气管插管患者经常会出现肺部细菌负荷的增加，并超出宿主的防御能力，进而导致VAT和/或VAP的发生（图2）。
VAT和VAP具有相似的临床和微生物学诊断标准，唯一不同的是VAP需要在胸片或CT上有新发的持续性侵润影（图1、表1）。
VAT或VAP的微生物诊断标准为：半定量气管内导管抽吸（SQ-ETA）培养，显示细菌呈中度生长（≥+++）生长，或定量气管内导管抽吸（Q-ETA）病原菌数量≥105 CFU/ml。VAP也可以通过支气管镜、或非支气管镜支气管肺泡灌洗（BAL），以及保护性毛刷技术（PSB）等来取样进行诊断。
由于便携式X光机所拍摄的胸片常缺少诊断的敏感性与特异性，因此难以将VAP与其他非感染性疾病进行鉴别。其中包括与充血性心力衰竭、支气管扩张、肺栓塞、或肿瘤等的鉴别。
CT扫描的敏感性与特异性较高，但缺点在于价格昂贵、具有放射风险、有时不易完成。此外，被有些VAP研究用作为入选患者指标的临床肺部感染评分（CPIS）≥6分，也具有一定的诊断价值。
表1. VAT和VAP的诊断标准 
VAP也可以通过CPIS（临床肺部感染评分）≥6分来诊断。≥+++=中度和重度的细菌生长；B-BAL=支气管镜支气管肺泡灌洗；B-PSB=支气管镜保护性毛刷；N-BAL=非支气管镜支气管肺泡灌洗；Q-ETA=定量气管内抽吸；SQ-ETA =半定量气管内抽吸。
a：脓痰的定义是：每低倍视野下的中性粒细胞数在25个以上、且鳞状上皮细胞数在10个以下。
VAT行早期抗生素治疗的指征
1. 发展为VAT和VA的影响因素
（1）气管插管导致的气管纤毛上皮细胞功能受损和咳嗽受抑制，有利于病原菌定植，并进展为VAT和VAP。
（2）60岁以上患者免疫衰老风险增加。
（3）潜在的急性或慢性疾病、近期手术史，可减少宿主对于细菌侵入肺部时的反应。
（4）免疫抑制、糖皮质激素、化疗等，多会减少宿主对于病原菌定植和感染的反应。
（5）术后并发症、器官衰竭、或存在外科伤口感染。
2. 细菌下行进入患者呼吸道的诱发因素
（1）基于细菌进入气管支气管树的主要途径，VAT和VAP可以被认定为是“单向的、下行性感染”。
（2）ETT套管周围细菌的微量误吸，因吸痰、纤维支气管镜检查等仪器操作导致，ETT内表面富含病原菌的生物膜碎片进入肺内形成菌栓等，是下气道细菌定殖的主要途径。
（3）肺部的细菌负荷随着插管持续时间的增加而增加。
（4）气道清除能力受损，可促使细菌下行到无数细小的花边状肺泡腔隙内，并可能导致肺实质的损伤。
（5）富含细菌的气道分泌物会因重力作用而不断下行，这对于那些维持在仰卧位的患者而言，更是如此。此外，呼吸机管道中的浓缩物回流，也可能将细菌冲刷到患者的细支气管和肺泡内。
（6）机械通气患者气道内细菌的排除，仅能通过经ETT吸痰来实现。由于这类吸痰操作无法在直视下进行，，所以，其有可能将病原菌或富含细菌的生物膜碎屑带入下呼吸道。
（7）年龄、合并症、并用药物，营养状况等都是具有代表性的风险因素，可能会进一步增加患者总的肺部细菌负荷，并导致肺组织损伤。
3. 致病菌感染可影响VAT和VAP患者的预后
（1）VAT和VAP的病原菌具有多种不同的毒力因子。
（2）有些细菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，产生的细菌毒素可以损害宿主的细胞免疫功能及其肺组织。其他一些具有脂多糖荚膜的细菌，则可以损害患者肺部的细胞吞噬和杀菌功能。
（3）多药耐药（MDR）病原菌，如MRSA、产超广谱β内酰胺酶（ESBL+）的 GNB、产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌（CPE），嗜麦芽窄食单胞菌或不动杆菌属细菌等，都是值得关注的病原体。
（4）ETT腔内具有生物膜包裹的细菌，对抗菌药物的敏感性降低，且不容易被宿主的抗体、补体或吞噬细胞等杀灭。
4. 对VAT早期抗菌治疗的理由与建议
（1）对VAT进行适当的早期抗菌治疗，可以预防患者VAP的发生，减少其插管、机械通气、及ICU住留时间；并能减少与VAT相关的患病率、死亡率、并发症、及其相关的医疗费用。
（2）可每48小时对患者的EET吸出物，进行一次监测培养和革兰染色细菌检查，以明确具体的病原菌，及其药敏状况。
（3）减少VAT或VAP 后“感染性涡流”（infection vortex）所致的并发症。
（4）需要注意的是，抗菌素对不同肺组织的穿透力各不相同，而且，其中其可能分别有抑菌、杀菌、或抑制细菌产毒等不同的作用。
5. VAT和VAP的抗菌治疗：静脉联合雾化吸入
（1）静脉用抗菌疗法，已被成功地用于VAT和VAP的治疗。
（2）最近，人们使用雾化吸入抗菌素，治疗GNB（如铜绿假单胞菌）或金黄色葡萄球菌（MRSA和MSSA）所致VAT和VAP的兴趣已越来越浓厚。
（3）人们对于抗菌素联合雾化吸入治疗的兴趣也越来越大。如多粘菌素、阿米卡星、以及磷霉素的联合吸入等。
（4）抗菌素的雾化系统已经得到改善，其可以在气道上皮的粘液层形成较高的药物浓度，并将药物输送到肺部各处，从而增加对细菌的根除率，并减少其对MDR病原菌的选择。
（5）有必要对VAT和VAP患者急、慢性肺损伤（可恢复性vs不可恢复性）的状况进行评估。
致病菌及其抗菌治疗
VAT和VAP的致病菌在不同的医院、不同类型的ICU、不同的研究人群中具有很大的差异。突出了当前、当地的ICU监测数据（表2）在此类患者管理过程中的重要临床意义。VAT和VAP的致病菌通常来自患者自身的口咽部和胃肠道的菌群，但也可来自其他患者、临床医务人员或公用医疗设备的传播。
表2. 疑似VAT和VAP患者的初始广谱经验性抗菌治疗建议 
ESBL+=超广谱β-内酰胺酶；iv=静脉注射。a：应根据药敏结果进行抗生素选择和升级。b：评估这些抗生素治疗VAP效果的试验还在进行中，暂不能常规推荐。
先前的住院史、慢性病护理机构居留史、以及先前的抗生素应用史等，是MDR致病菌导致VAT 和VAP发生的重要危险因素。
对于疑诊为VAT或VAP的患者，早期给予其适当的抗菌治疗，并选用了适当的剂量，可以改善患者的预后，并减少其住院时间（图3、表2）。
Nseir等提交的数据也支持对VAT患者使用适当的抗生素治疗，以减少其进展为VAP的机会。其研究结果显示，在1501例符合入选标准的患者中，有122例（7.1%）患者发生了VAT。其中17例（13.9%）后来进展为VAP（其定义为在VAT后96小时内发生VAP，且由同一病原菌所致）。
而适当的抗生素治疗是唯一与VAP 进展风险减少相关的独立风险因素。在那些接受和未接受抗菌治疗的VAT患者中，其进展为VAP的比例分别为23%（4/17例）、和76%（13/17例）。
图3. 对于存在表一所列之感染临床证据的VAT和VAP疑似患者，应选用表2中的药物进行适当的抗菌治疗，适时评估其临床反应，并根据细菌培养结果，及时进行降阶治疗。有应答且无并发症VAT和VAP的疗程分别为5-7天和7-8天。
利用革兰染色涂片和细菌培养对气管内抽吸物（ETAS）进行系列监测，有助于识别致病菌的类型（图1，图3）。此外，在等待细菌培养和药敏结果期间，可根据患者存在的相关危险因素及其病情等，帮助患者选择适当的、初始静脉和/或雾化途径抗生素治疗。
由于MRSA肺炎的存在，VAP患者常被给予静脉用万古霉素或利奈唑胺治疗（表2）。推荐根据患者的体重确定万古霉素的剂量，并对其血清谷浓度水平进行仔细监测，以保持其谷浓度在15~20mg/ml水平为宜。这对于那些与肾毒性药物（如氨基糖苷类）同用、或存在肾功能改变证据的患者，尤为重要。
利奈唑胺（每12小时静脉注射600mg）可有效治疗MRSA所致VAP，且无需调整剂量。此外，金黄色葡萄球菌所产生的细菌毒素可增加患者的肺损伤，而利奈唑胺则能抑制这种细菌毒素是产生。
革兰阴性病原菌的种类较多（表2），且其中一些细菌可能为MDR，如不动杆菌属细菌、嗜麦芽窄食单胞菌、和ESBL+ GNB等。碳青霉烯类药物，是治疗ESBL+ GNB（如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、及肠杆菌属细菌）的最佳药物之一。
由于不动杆菌对许多种类的抗生素存在天然耐药性，所以，其治疗选择会受到一定的限制。一般认为，碳青霉烯类抗生素、多粘菌素、和氨苄西林-舒巴坦中的舒巴坦成分等，是治疗此类细菌感染最为有效的抗生素。
但多粘菌素明显的肾毒性，限制了其静脉途径的广泛应用。此外，多粘菌素+利福平、或碳青霉烯类+氨基糖苷类抗生素，也已被用于MDR不动杆菌属细菌所致VAP的治疗（表2）。
铜绿假单胞菌的特点是其可以产生毒素，而且，其具有在治疗期间对多种抗生素产生耐药性的能力。因此，在药敏结果可用之前，建议对分离到铜绿假单胞菌的VAP患者，采用联合的抗菌药物治疗。可预测VAP治疗失败的因素包括：高龄、存在慢性疾病、生命支持措施受限、存在菌血症、以及先前的氟喹诺酮类药物治疗史等。
此外，不恰当的初始抗生素治疗，是非发酵GNB所致VAP复发的危险因素。
抗生素雾化吸入治疗
近期，通过静脉与雾化吸入途径联合用药，对MDR GNB（如不动杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等）所致VAT和/或VAP进行抗菌治疗，已引起了人们越来越浓厚的兴趣。目前，已有一些研究评估了雾化吸入不同抗菌素时的治疗效果。这些抗菌素包括了磷霉素、多粘菌素、以及氨基糖苷类、β-内酰胺类、单环β-内酰胺类、和碳青霉烯类抗生素等。
许多研究显示，吸入抗生素能否到达患者的远端细支气管和肺泡内，会受到很多因素的影响，其中包括所选用的雾化器类型及其所产生雾化颗粒的大小等。其中，质量中值空气动力学直径（MMAD）为1~5微米大小的雾化颗粒，最容易进入到肺实质内。
目前认为，喷射雾化器（文丘里原理）只能将≤15%的气溶胶药物输送到远端气道。超声雾化器可将30%~40%的药物送入肺实质，而效率最高的振动网孔式雾化器，则可以将这一比例提高至40%-60%。
Palmer依据患者痰液的革兰染色镜检结果，对镜检为革兰氏阳性菌、和阴性菌的患者，分别被给予了万古霉素、和庆大霉素或丁胺卡那霉素雾化吸入治疗后发现，雾化吸入抗生素可根除受试者在随机化时所存在的普通微生物、或MDR微生物，并能减少患者的CPIS评分。
Niederman等的研究结果也证实，使用振动网孔式雾化器，以每12小时吸入400mg的剂量，吸入阿米卡星，可使革兰阴性菌肺炎患者呼吸道分泌物中的药物水平，达到生物学相关的浓度。
此外，一项评估雾化吸入阿米卡星+磷霉素、与雾化吸入安慰剂+系统使用碳青霉烯类抗生素，对于VAP治疗效果的随机临床试验，目前正在进行中。
越来越多的证据显示，雾化吸入抗生素治疗VAP，可使患者肺组织内具有较高浓度的抗生素，进而减少细菌耐药菌株的出现、以及治疗时的全身性副作用；此外，其还能减少抗菌治疗的并发症，如艰难梭菌感染的发生。
VAT的抗菌治疗：真的利大于弊？
根据一些研究者的意见，VAT可以进展为VAP，也可以表现为一种独立的疾病。有关随机临床试验和观察性研究的证据显示，对VAT进行抗菌治疗，可显著减少患者的死亡率。此外，与安慰剂治疗相比较，使用抗菌素对通气相关呼吸道感染患者进行14天以内的雾化吸入治疗，可显著降低患者的VAP比例（73.6%-31.6% vs 75%-78.6%）。
另有研究显示，与安慰剂治疗相比较，抗菌素雾化吸入治疗，可增加机械通气患者的撤机率。而其他的一些研究也表明，与接受抗生素治疗的VAT患者相比较，不接受抗生素治疗VAT患者的机械通气时间、及其ICU和医院驻留时间均显著增加。
Simpson等的研究显示，VAT在儿科机械通气患者中的发病率为3.4%。而且VAT与患者的气管造口术、慢性呼吸机依赖之间，存在显著的相关性。
有研究发现，为期3天的利奈唑胺与美罗培南治疗（干预组），或标准的常规治疗（对照组）的预防性广谱抗生素治疗可降低干预组的VAP率。此外，雾化吸入抗生素可显著减少细菌对于全身性抗生素治疗的耐药。
吸入性损伤患者发生GNB（如铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、和肺炎克雷伯菌）的VAT和VAP的发生率、致残率和死亡率均较高。因此，对这类患者进行早期的适当抗菌治疗具有重要意义。早期适当的抗生素治疗是提高脓毒症患者生存率的最重要因素。
同样，对于发生了VAT和/或VAP危重机械通气患者而言，因“感染性涡流”所致的并发症，可能会导致其生活质量下降、肺损伤或气管切开风险增加、以及慢性的机械通气依赖和衰弱等。例如，接受机械通气的ICU患者，出现谵妄、创伤后应激障碍（PTSD）、以及认知功能障碍的风险均更大，且其需要长期护理和再入院的几率也明显增加。而早期适当的抗生素治疗，则有助于避免此类并发症的发生。
因此，上述研究结果比较一致地证明了，对通气相关呼吸道感染进行早期、适当的抗菌治疗，的确是利大于弊。
预后
VAT和VAP患者的预后与宿主的疾病严重程度、气管插管持续时间、总的肺部细菌负荷、所感染致病菌的毒力及其对抗菌药物的敏感性等相关。其中，定植或所感染病原菌的种类、毒力、药敏状况，及其与宿主防御功能的对决状况，是决定患者预后的关键因素。
对于具有甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）定植的机械通气患者而言，分离出高α-溶血素活性菌株，较分离出无α-溶血素活性菌株的患者，更容易进展为VAP。
此外，高龄、基础疾病、机体的免疫状态、急、慢性病患者病情，以及气管插管和机械通气的持续时间等，也都是VAT和VAP发病的危险因素，并会影响到患者的预后。
结论
尽管大量的数据已经证实，早期静脉或雾化途径的抗菌治疗，可以减少VAT患者进展为VAP几率，并能减少患者的机械通气日数，及其ICU和住院内住留时间，但迄今为止，该疗法还没有被纳入VAT的标准治疗之中。
早在1895年，来自美国McGill大学和约翰霍普金斯大学的医学教授William Osler就曾写道：“要记住，你不知道的东西有多么多。”而今，我们已经从肺炎中学会了很多，而且，仍然需要从气管支气管炎中学到更多。但是基于现有的证据，以及希波克拉底的“不要伤害”箴言，我们还有什么理由将早期的抗感染治疗，排斥于VAT的标准治疗之外呢？
要点
1. 气管插管和机械通气为细菌进入患者的气管支气管树和肺泡建立了一条“几乎无任何障碍的下行通道”。这种通道在增加患者肺部细菌负荷的同时，还会促进其VAT和/或VAP的发生与发展。
2. 现有数据支持早期、适当的抗菌治疗作为VAT的“标准治疗”，以预防VAP的发生，并减少其机械通气日数、ICU留住日数、住院天数。
3. 目前仍需要有大型的多中心随机临床试验，来评估对VAT和/或VAP患者，实施早期、先发制人的静脉和/或吸入性抗菌治疗时的危险/效益比。
4. 推迟对VAT和/或VAP患者实施早期抗菌治疗，可能有违希波克拉底的“不伤害”原则。假如我们的目标是要改善患者的预后，减少其致残率以及与之相关的急、慢性医疗费用，延迟此类患者抗菌治疗则无异于“捡了芝麻丢西瓜”。
5. 通过改进的雾化装置吸入抗生素，是治疗VAT的一种新方法，其已被证明可以有效治疗或根除此类患者的MDR病原菌感染。同时，抗生素雾化吸入治疗还可有效降低患者的全身性抗生素应用，并减少细菌耐药的产生。
