老年特发性肺纤维化患者管理的七个关键问题

不同类型的间质性肺疾病（ILD）可以累及任何年龄的人群，但作为 ILD 的一种表现形式，特发性肺纤维化（IPF）与老龄的相关性尤其明显，因而在老年人群中的患病率也更高。当对疑似 IPF 的老年个体进行临床评估时，应在取得可靠诊断与给患者造成的损害风险最小化之间找到平衡点。

为探讨临床医生在评估和管理老年 IPF 患者时所面临的关键问题，并找出相应的解决方法，来自美国威斯康星大学医学与公共卫生学院过敏、呼吸和危重病医学部内科的 Meyer 博士等做一综述，文章发表在近期的 Chest 杂志上。

如何为老年患者作出明确的诊断？

对于新发现的 ILD 患者而言，IPF 只是多种可能诊断中的一种。因此准确诊断 IPF 仍是老年 ILD 患者得到最佳治疗的关键步骤。美国胸科协会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会有关 IPF 诊断和管理的共识声明，为疑似 IPF 患者的评估提供了有用的诊断算法。

大多数新发 ILD 老年患者就诊时的症状，包括劳力性呼吸困难、咳嗽或疲劳等。少数情况下，患者是因为其他目的拍片时，意外发现肺间质异常而获得诊断。而随着人们对胸部 CT 筛查扫描接受性的增加，有可能在老年人群中发现更多的 ILD 患者。

对于疑似 ILD 患者的初始评估应包括仔细的体格检查。可能在听诊时发现肺基底部存在爆裂音，也可能发现杵状指。肺功能测试通常会显示用力肺活量（FVC）和肺总量降低，以及单次呼吸法测定的肺一氧化碳弥散能力（Dlco）减少。

影像学诊断评估的最好方法是在深吸气仰卧位、俯卧位，以及呼气时进行非增强的胸部高分辨率 CT（HRCT）扫描成像（1-2 mm 的层厚）。当 HRCT 扫描结果与肯定的普通型间质性肺炎（UIP）模式一致时，可做出明确的 IPF 诊断。

患者的 HRCT 扫描特征包括：主要累及肺底部的胸膜下改变、网状改变、伴或不伴牵引性支气管扩张的蜂窝肺改变，以及不存在与 UIP 模式不一致的特点等。高龄且 HRCT 扫描时存在广泛的肺间质纤维化，对于 IPF 的诊断有高度预测价值。

需要排除其他原因所致的 ILD，包括常用药物所致的肺毒性药物反应（如胺碘酮、甲氨蝶呤等），与结缔组织病（CTD）表现相关的 ILD，以及与职业或环境暴露相关 ILD 等。其他与 IPF 相似的主要疾病包括纤维化非特异性间质性肺炎和慢性过敏性肺炎。

对于疑似 IPF 患者的临床评估，还应包括血清学检测，以排除其他常见、可能主要表现为 ILD 的自身免疫性疾病。自身抗体的阳性率会随着年龄的增加而提高，因此类风湿因子血清学检测阳性或存在低水平的抗核抗体本身，不是 CTD 的诊断性表现。如果患者缺乏其他的 CTD 诊断指标，则不能依据这些检测结果排除其 IPF 诊断。

对于 HRCT 扫描结果为不肯定或可能的 UIP 模式的老年患者，可以考虑行外科肺活检（SLB），但应仔细权衡其确诊潜力与并发症风险。

如果取得了活检标本且显示为 UIP 的病理模式，排除其他原因的情况下可做出 IPF 诊断。最好由呼吸科、放射科和病理学等专业的专家小组共同做出评估，以取得共识性诊断。

并发症与合并症对 IPF 患者有何影响？

现已公认，与年轻患者相比较，老年 IPF 患者的预后更差。产生这种现象的可能解释有很多，其中包括老年人的病情进展更快，存在有或无诊断延迟的领先时间偏倚，以及 IPF 相关合并症对老年患者的预后有更显著影响等。

多种合并症和并发症可以对 IPF 患者的生活质量和预后产生明显影响，在老年患者更是如此，一些患者可能并非死于 IPF，而是死于 IPF 的合并症。

大约 1/3 的 IPF 患者合并有伴肺气肿的肺纤维化（CPFE）。患者在肺容积指标正常或轻度降低的情况下，出现 Dlco 的显著减少为提示 CPFE 的重要线索。

与年轻患者相比较，老年 IPF 患者是否更容易合并 CPFE尚不清楚，但相关的慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史可能会导致老年患者的 CPFE 被漏诊。

CPFE 可能更容易合并肺高血压（PH），并可能与 IPF 患者更差的预后相关。对那些既往诊断为 COPD 的进行性呼吸困难患者、如果其肺基底部可闻及爆裂音，需仔细考虑这方面的诊断。

PH 是 IPF 的另一个常见并发症，并可能预示患者有更差预后。老年患者更容易患有那些有助于PH 发展的合并症，如心力衰竭、冠状动脉疾病（CAD）、血栓栓塞性疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等。

CAD是 IPF 患者死亡的独立危险因素。许多研究已在进行肺移植评估的年轻 IPF 患者中，证实了这种相关性。由于老年人的 CAD 患病率增加，所以其CAD 和 IPF 之间的相关性可能更高。

OSA 在 IPF 患者中的发病率较高，且在老年患者中更常见。此外，OSA 也与IPF的其他合并症相关，如胃食管反流病（GERD）、PH 和 CAD 等。OSA或许能对这些合并症产生级联效应，进而促进其加重与发展。

GERD 不仅与高龄相关，其在 IPF 人群中也非常普遍。伴有误吸的胃食管反流（GER）在 IPF 的发病机制及其急性加重发作中，可能起到了重要作用。但 IPF 患者的 GER 通常是无症状的。一项研究显示，经 pH 监测发现存在很大程度返流的此类患者中，只有 47% 有 GER 症状。

老年 IPF 患者疾病管理的关键因素和挑战是什么？

一旦明确了 IPF 诊断，优化管理必须在标准治疗措施与患者总体健康状况及其意愿和期望值之间找到平衡点。

对于 IPF 患者健康状况的动态监测，通常是每 3-6 个月进行 1 次。监测内容可包括肺功能测试、6 分钟步行试验（6 MWT）、氧滴定行走研究等。但这些内容应根据其所能获取信息的有用性，及是否会对管理方案产生影响等加以调整。

对于肺功能测试结果（尤其是 6 MWT）的解释，需结合患者的其他合并症状况来考虑。而支持性治疗措施对老年 IPF 患者的有效性不可忽视。此类患者的氧疗时机与其他任何年龄的 IPF 患者相同，但在选择供氧系统时，应注意所推荐装置的管理及移动对于老年患者的便捷性。

肺康复对于任何年龄的 IPF 患者都是一种重要的管理手段，并可能提高患者的远期预后，定期进行的任何锻炼及所有活动，对于患者功能状态的维持很关键。

在肺康复治疗期间，对患者进行日常活动管理和呼吸练习方面的指导，可能也极为有用。此外，对可造成气短的并存病进行评估，也应是一项重点。因为对这些合并症的精心管理（如 CAD 和充血性心力衰竭）可能会减少患者的气促并改善其生活质量。

当前的治疗考量有哪些？

IPF 患者的治疗药物包括了糖皮质激素、细胞毒性药物、以及不同的药物组合等。

一项评估以硫唑嘌呤为基础的方案（硫唑嘌呤、泼尼松、硫唑嘌呤和 N-乙酰半胱氨酸）与安慰剂，对于 IPF 患者疗效的的前瞻性、随机临床试验（PANTHER-IPF）结果显示，三联疗法会导致受试者的死亡率显著升高。

抗凝疗法作为 IPF 治疗的主要组成部分，可以防止血栓形成相关的临床事件，并有可能拮抗促凝酶在患者肺纤维化过程中的作用。该疗法也已被证明与患者住院率和死亡率的增加相关，但如患者有其他的抗凝治疗适应症，如心房颤动或血栓栓塞事件，就不应终止其抗凝治疗。

有观察性研究表明，抗返流药物对于 IPF 患者的 FVC 下降、急性加重发作风险和生存率等可能有显著的有利影响，但仍需有进一步的研究来确定抗返流措施作为 IPF 治疗方法时的有效性。

近期一项旨在确认在 IPF 患者中疗效和安全性的吡非尼酮 3 期评估（ASCEND）临床试验显示，与安慰剂相比较，吡非尼酮对受试者的 FVC 和无进展生存率有显著影响。而评估吡非尼酮在 IPF 患者中应用的疗效和安全性结果的 3 期临床试验（CAPACITY）与 ASCEND 研究数据进行的一项前瞻性合并分析也观察到，受试者有显著的生存获益。

有关尼达尼布（Nintedanib）复制高剂量 BIBF 1120 在 IPF 患者中安全性和疗效的（INPULSIS）试验，也证明了其对患者 FVC 下降的显著影响。而且在 INPULSIS-2 试验中，IPF 患者的急性加重风险显著降低（危险比＝0.38）。

来自 ASCEND 和 INPULSIS 试验的阳性结果，使得吡非尼酮和尼达尼布用于 IPF 患者的治疗，都在 2014 年 10 月 15 日取得了美国食品和药物管理局的许可。 来自吡非尼酮和尼达尼布的试验数据已经表明，这些药物的耐受性一般良好且相当安全，但也可能发生明显的副作用。如这些药物主要经肝酶系统代谢，而老年人常服用的多种药物可能是肝酶的重要抑制剂或诱导剂。

最近一项使用 ASCEND 和 CAPACITY 试验数据所进行的合并分析显示，在＜65 岁、65-74 岁和 ≥ 74 岁的年龄亚组之间，吡非尼酮在 FVC 下降方面超出安慰剂组的效益均相似。这说明老年患者不应该被排除在未来的临床试验之外，尤其是在招募仍然是现实问题之时更是如此。

虽然免疫抑制治疗对非 IPF 炎症或自身免疫性肺疾病患者，可能有显著益处，但此类疗法对老年 IPF 患者的益处不大，且可能存在很大风险。抗纤维化治疗（如吡非尼酮、尼达尼布）有可能提供获益，但老年患者应对其不良反应有适当的监测，如胃肠道不耐受、肝酶升高（吡非尼酮和尼达尼布）和皮肤反应（吡非尼酮）等。

以往肺移植主要适用于＜65 岁的患者。2006 年的国际心脏和肺移植协会指南，推荐使用 70 岁的年龄上限，而最新指南（2014 版）已建议使用 75 岁的上限。一项针对器官共享联合网络注册数据的评估研究也显示，≥ 70 岁与 60-69 岁年龄组肺移植患者的预后，没有显著性差异。

年龄本身需要结合患者的整体状况来考虑，虽然对于经过选择的老年 IPF 患者，可以考虑肺移植这一治疗选项，但患者必须了解其可能面临的重大风险。

重要的预后因素有哪些？

IPF 是一种异质性疾病，其临床过程有很大差异，患者的病情可长期稳定，也可能快速进展。因此，临床医生在为患者提供预后判断时，需仔细考虑的因素有很多。

与 HRCT 扫描提示为「肯定的」UIP，或存在更大程度纤维化改变，或同时存在以上 2 种表现的患者相比较，HRCT 扫描显示纤维化病变程度较轻的患者，可能有更好的生存率和相对稳定的肺功能。

FVC、Dlco 和 6 MWT 距离的改变，以及需要氧疗等，也与患者的疾病进展风险相关。FVC 下降 ≥ 10%、Dlco 下降 ≥ 15%、6 MWT 距离下降，以及在 6 MWT 期间血氧饱和度减至 88% 等，均于患者的生存率下降相关。

此外，全因和呼吸疾病住院率，均与患者更大的后续死亡风险相关。其他可能影响疾病进展的因素包括特定的基因多态性、氧疗应用、可能会影响纤维化过程的他汀类药物或质子泵抑制剂的应用等。

一些生物标志物（如基质金属蛋白酶-7、Krebs von den lungen-6、表面活性蛋白），似乎也与疾病进展和死亡率相关。此外，一些评分系统，如 GAP（性别、年龄、肺生理学）指数，也与患者疾病的预后相关，并可能在临床试验设计和临床预后判断方面，发挥有益作用。

如何提供以患者为中心的医疗和个性化管理？

由于老年 IPF 患者常存在累积的老年相关性合并症，因此，采用以患者为中心的治疗模式，评估其存在的可治疗性疾病，如心脏病和 OSA，可显著改善其症状和生活质量，可能获得更大的收益。

此外，通过肺康复治疗解决患者的去适应问题，对于其生理和心理指标可能有积极作用。而为那些在活动时存在氧减饱度的患者提供氧疗，或能使其在运动耐量方面获益。教会患者使用家用脉搏血氧仪，并告知其在特定情况下应如何增加或降低氧流量，也有助于患者症状的控制。夜间血氧减饱和度可以通过整夜血氧饱和度监测的方法进行筛查。

睡眠期间的间歇性血氧饱和度下降程度，可能会超过患者在极量运动时的下降程度，且与 IPF 患者的生存率相关，因此，为存在夜间氧饱和度显著下降的患者提供氧疗，可能会降低其 PH 的发生风险，并提高生存率。

IPF 患者常存在显著的精神负担，并因咳嗽打乱其社会生活而感到沮丧；有些患者甚至怕别人以为其有「传染性」而不愿出门。因此，在鼓励患者找到其有意义活动的同时，对其这些担忧进行个性化处理，会有助于患者找到合适的应对策略。

怎样从以疾病为中心的治疗过渡到支持和姑息治疗？

从 IPF 的初步诊断确立之时，对症和姑息治疗就应该是其管理措施的一部分。当使用了抗纤维化和其他以疾病为中心的干预措施后，患者仍有渐进性的肺功能损失和生活质量恶化时，治疗的重点即应逐渐转到支持治疗、控制症状等姑息治疗方面。

肺康复、氧疗、止咳、咨询服务、心理支持，以及发现和治疗合并症等，可为患者提供显著的获益，提高生活质量、缓解主要症状（气急、咳嗽、抑郁、焦虑、失眠、去适应、疲劳等）。

高达 80% 的 IPF 患者存在预后相关的咳嗽症状。尽管有临床试验显示沙利度胺可显著改善患者的咳嗽症状及其呼吸相关的生活质量，但对此类咳嗽，仍缺乏有效的治疗方法。

呼吸衰竭是 IPF 患者的主要死因。建立有效医患关系，为患者及其亲属提供询问一些敏感问题的机会，是老年 IPF 患者治疗的最重要步骤之一。与患者讨论临终关怀问题是另一个重要的方面，最好能在其需要立即回答之前尽早谈起。

最好能在危象或死亡事件发生之前开始相关的晚期治疗计划。应让患者充分意识到，在需要机械通气的呼吸功能恶化之后，想要重新获得较好的生活质量几乎是不可能的。

小结

1. IPF 的发病率在受累及的老年人群中是最高的。这使得优化老年 IPF 患者的管理，成为卫生保健提供者需要优先考虑的事情。

2. IPF 管理的关键步骤包括：进行及时而准确的诊断以减少其有害风险；对疾病的状况进行仔细评估；根据需要，制定并提供疾病特异性的治疗、支持性治疗和姑息治疗；以及进行适当的监测等（表1）。

表 1. 老年 IPF 患者疾病管理的关键问题

3. 对于老年患者而言，新兴药物疗法的潜在副作用及其药物间相互作用，需要予以特别关注。

4. 与年轻患者一样，老年患者也可受益于针对其自身状况的个性化咨询服务，包括 IPF 相关的情感和心理负担、改善健康相关生活质量的技巧、以及适当时候进行的临终问题讨论等。

编辑： 士心    来源：丁香园