ESR / ERS：肺癌筛查白皮书
欧洲影像学会和欧洲呼吸学会于 2015 年在 ERJ 杂志上发布了最新的肺癌筛查白皮书，旨在指导临床肺癌筛查，以利于肺癌的早期发现和早期治疗，文中同时也对肺癌筛查的现状和利弊进行详细描述，并提出推荐意见。
肺癌是目前致死率最高的癌症，一旦疾病进入晚期，患者存活几率极低。每年一次的低剂量 CT 肺癌筛查有助于提高肺癌高风险人群的存活率。欧洲影像学会和欧洲呼吸学会均推荐多学科医学中心在临床研究或日常诊疗中开展全面，高质量，长期的肺癌筛查。
对医学中心的最低要求包括：低剂量 CT 图像获取标准化的操作方法，电脑辅助的结节评估，阳性结果以及治疗。入排标准：预期管理和戒烟项目。进一步推荐行高质量，性价比高的肺癌筛查，包括风险模型，降低有效放射剂量，计算机辅助容量评估，以及合并症评估（慢性阻塞性肺疾病和血管钙化）。为了采用风险模型，结节管理和质量保证方案来精确定义可行性，所有的要求均可据不同地区的公共设施和医保体系进行调整。
前言
每年在世界范围内，因肺癌死亡的人口达 1 亿 3 千 7 百万，占所有癌症死亡比例的 18%。在欧洲，肺癌是致死率最高的疾病，每年有 26 万 6 千人因此死亡，占癌症死亡率的 20.8%。早期手术治疗是肺癌最为有效的治疗手段，但是多数患者往往在疾病晚期才得以确诊。
肺癌的生存时长随疾病病程减少，5 年生存率分别为 50%（IA），43%（IB），36%（IIA），25%（IIB），19%（IIIA），7%（IIIB），2%（IV）。 此外，有报道称，结节体积越小，5 年生存率越高，分别为结节直径 1.6-2.0 cm（80%），1.0-1.5 cm（85%），<1.0 cm（100%）。「早发现」的肺癌的，即在出现症状前被发现，是可以治愈的。
在过去的 10 年间，针对低剂量 CT（LDCT）肺癌筛查的研究层出不穷，但目前对筛查的适用人群及流程，以及图像解读的准确度尚存在争议。欧洲一项在 2015 年末即将完成的研究将会提供一个更为准确，假阳性率更低的筛查流程。
现状
现有的研究结果
NLST 是首个发现肺癌筛查可显著降低 55-74 岁的现正和既往吸烟者（>30 包－年）肺癌相关死亡率的随机对照研究。研究者在进行了约 6.5 年的随访后发现，CT 筛查组的肺癌死亡率较对照组减少了 20%，全因死亡率减少 6%。在之后额外的 1 年随访中，CT 筛查组的死亡率仍减少 15％。该结果表明，LDCT 能够发现更多的肺癌患者，其中多数处于 IA（50%），约 10% 处于 IB。其中 43% 的发展为肺癌的患者最终死于肺癌。
荷兰和比利时牵头开展的 NELSON 研究则是欧洲最大的随机对照研究，其研究对象为基于年龄和吸烟史随机选择的高风险人群。除了戒烟项目外，对照组不进行其他干预。
该研究预计完成时间为 2016 年，其中丹麦（DLST）和意大利 (DANTE) 的数据已经发表，现有结果表明，肺癌筛查并不能使患者获益。这两项研究甚至发现，每年接受 CT 筛查的高危人群有死亡率更高的趋势。目前英国和德国的研究均在进行中。
现有的推荐意见
采用 LDCT 行肺癌筛查已得到全球专家的广泛认可，但仍需要对筛查流程进行不同程度的修改。
自 2012 年 2 月起，美国国家肺癌网（NCCN）肺癌筛查委员会推荐年龄 55-74 岁，NLST 定义的高危人群应每年行 LDCT 筛查。但是，基于非随机对照研究和观察性研究的数据，NCCN 指南在 NLST 指南的基础上，对筛查标准进行了扩展。即年龄 ≥ 50 岁，吸烟史 ≥ 20 包－年，且合并一项其他危险因素者应每年行 LDCT 筛查。
其他危险因素包括，肿瘤病史，肺部疾病（COPD，或肺纤维化），肺癌家族史，氡暴露及职业暴露。NCCN 指南并不推荐对有二手烟暴露的低－中肺癌风险的人群行肺癌筛查。
美国肺癌学会，美国胸科医师学会和美国临床肿瘤学会的共同创议相关指南以及 NCCN 的 LDCT 肺癌筛查相关综述已于 2012 年 5 月发表。这些文献均采用了 NLST 可行的诊断标准，但是值得注意的是，筛查的频率和持续时长依然并不明确。
在 2012 年，美国胸外科医师学会（AATS）正式发布了肺癌筛查指南，指南中的筛查标准比 NLST 更广。AATS 指南将烟草暴露量和年龄作为最重要的危险因素，因此提议对已戒 15 年的患者也行肺癌筛查。
因为肺癌风险并未在 3 年的筛查期后下降，AATS 推荐对年龄 55-79 岁的高危人群行 LDCT 肺癌筛查。（证据等级 2 级，该证据提出年龄 50-79 岁，吸烟史 20 包－年，或其他因素将使未来 5 年内肺癌发生风险累计增加至少 5%）。
基于 AATS 专家共识，接受原发性支气管肺癌治疗的患者，即使其 4 年的影像学随访证实无复发，也须接受 LDCT 肺癌筛查。（证据等级 3 级）
在 2013 年发布的 ACCP 肺癌诊治指南第 3 版中，增加了肺癌筛查的相关内容。该指南推荐对符合 NLST 筛查标准的人群每年行 LDCT 肺癌筛查。（2B；弱推荐，证据等级中）
2013 年 12 月美国疾病预防特别工作组（USPSTF)，制定了相关推荐，该指南推荐对年龄 55-80 岁，吸烟史 ≧30 包－年，以及在过去的 15 年间吸烟的吸烟者行 LDCT 肺癌筛查。指南未明确指出筛查所持续的时长，但认为一旦患者戒烟满 15 年，或患上影响寿命或生活能力的疾病，或愿意接受治愈性肺部手术时，应停止筛查。（推荐等级 B）。
最关键的问题是 CT 筛查的假阳性，使得其在非高危人群的筛查中收到限制，低放射剂量无法保证检查的准确性，以及结果和临床症状的一致性。
CMS 的专家要求对年龄 55-77 岁，无肺部疾病的症状和体征，吸烟史 ≧30 包－年的现正吸烟者或戒烟 < 15 年的既往吸烟者进行肺癌筛查。CMS 同时对首次筛查时，放射科医生的标准和影像学中心的入选标准进行了详细描述。
欧洲目前尚无肺癌筛查的相关指南和推荐。
挑战
确诊性检查前发现癌症的可能性
吸烟是肺癌最重要的危险因素。其他较为重要的危险因素，包括被动（二手）吸烟，职业暴露，环境暴露，居住环境氡暴露，合并 COPD，肺部、头部、颈部肿瘤家族史。不同研究对肺癌的发生率的报道不同，癌症预防研究 II（CPS II）中，吸烟史至少 30 年，每天 1 包烟，年龄超过 55 岁的患者的肺癌发生率至少为 300/100000。初诊时肺癌的诊断率为 0.8%－2.2% 不等，随访 34-78 个月时肺癌诊断率为 2.4%－4.7%。
过度诊断
发现体积小且被证实为恶性的病变，若该病变不生长、转移或引起死亡，则为过度诊断。过度诊断还包括会因其他原因死亡的患者，如合并症或意外事件。过度诊断表明筛查的潜在危害，因为这一后果需要耗费更多的资源和资金，引起患者焦虑和带来肿瘤治疗所引起的相关疾病 。
早前研究表明，接受胸片筛查组发现癌症的比例为 20%，这一比例显著高于未筛查组。该研究中检出的癌症几乎都处于早期阶段，但是对照组中未检出早期癌症也并无任何不良影响，表明这些早期病变可能不会发展为晚期或致死性疾病。
另一项对 15 万 5 千例普通人群开展的胸片筛查发现，18 例受试者在 6 年随访后检出肺癌，76 例受试者在随访 13 年后检出肺癌。该研究对高危人群的过度诊断情况进行评估，表明胸片检查组的 6 年随访的肺癌累积发生率为 606/100000 人－年，而普通检查组为 608/100000 人－年。但是LDCT的过度诊断率尚不得而知。
多数肺癌预防专家认为，肺癌筛查会造成过度诊断，但是许多临床医生则不这么认为。肺癌死亡率提示肺癌的所有组织学改变都是一大健康隐患，无论其 CT 表型如何或其是如何被发现的。NLST 中指出，结节大小及其是实变还是部分实变均意义重大。但是这些表面上的改变是否与更高的过度诊断率相关依然不明确。
Pan-Canadian 肺癌早期检测研究（PanCan）提出了一个癌性肺结节（vs 良性）的预测模型。癌症的预测指标包括较大的年龄，女性，肺癌家族史，肺气肿和体积更大的结节，位于上肺叶的结节，部分实变的结节，结节数量较少和疑似结节。该模型或有助于临床医生对患者随访的管理。
风险模型
风险模型有助提高确诊检查前癌症的发现率和降低过度诊断率，使得患者的选择更加准确。近期的一项评估肺癌筛查的利弊的研究采纳了分别由 5 个不同机构开发的 5 个独立的模型。所以均纳入了接受和不接受筛查个体年龄相关肺癌风险、肺癌诊断日期和分期，相应的肺癌死亡率及个体的寿命预期。
最优的方案是，对 55-80 岁的、吸烟史至少 30 包－年的吸烟者和戒烟少于 15 年的既往吸烟者进行肺癌筛查。该方法可使 50% 的癌症在早期（I/II 期）得以发现，每 575 次检测可避免 1 次肺癌死亡，肺癌死亡率减少了 14%，即避免了 497 次肺癌死亡，每 10万人队列的寿命共延长了 5250 生命－年。该方法弊端为 67550 次假阳性结果，对良性病变行 910 次活检手术，以及 190 次过度诊断（占所有肺癌病例的 3.7%）。
目前，尚缺乏针对非吸烟者的良好的预测指标，无确切证据表明这些患者也需要接受筛查。在非吸烟者中，肺癌排在癌症致死率的第 7 位。主要的危险因素包括年龄、环境烟草暴露、烹饪油烟、遗传易感性、已有的肺部疾病、致癌病毒感染。与吸烟者相比，非吸烟者的非小细胞肺癌（NSCLC）常以女性多见，以腺癌居多。即使现在已经发现了危险因素，但是尚缺乏针对此类人群的筛查项目。
临床诊疗中的假阳性和并发症
现在的 CT 设备可检测出直径小于 2 mm 的肺部结节。小结节相当常见，但这其中大部分结节均为良性。考虑到这一点，对阳性筛查结果的定义决定了假阳性结果的数量。平均而言，在肺癌筛查随机对照试验中，约 25% 的良性肺结节患者接受了手术治疗。若减少假阳性结节数量，则可节约临床资源，降低并发症风险，尤其是包括手术在内的有创的诊断性检查所带来的并发症。
多数欧洲研究中阳性筛查结果的定义与 NLST 不同。NLST 中筛查阳性的定义为任何无钙化，最大直径≧4 mm 的肺结节。以此为定义的后果是，假阳性率高，27% 的阳性在头两次筛查时发现，其中 96% 均为假阳性。依据 NLST 结节管理流程，这些疑似结节需要进一步的诊断，包括对 4-10 mm 大小的结节进行 LDCT 随访，或结节最大直径>10 mm 时到呼吸科就诊。
NELSON 和其他欧洲研究则将结节直径≧10 mm（体积 50 mm3）作为筛查的阳性结果，但同时定义了一组结节直径在 5-10 mm（体积 50-500 mm3）作为不确定组，需要比每年筛查更为早期的随访。在这组患者中，只有结节明显增大（体积增大>25%）才定义为阳性。采用这一方法，可以将 NLST 中 27% 的阳性率降至 2.7%，将假阳性率从 NLST 中的 >95% 降至 50%。
近期，针对肺结节的新的随访标准能够提高 CT 扫描的阳性预测值，同时将对 CT 检测恶性病变的干扰因素降至最低。
通常采用最大直径来衡量结节大小，而采用体积测量技术可减低检测最大直径的组内和组间变异率。
无活动结节的定义为：良性形态（如钙化），体积较小（<50 mm3），结节中实变部分不生长或生长缓慢（体积成倍增长时间，VDT > 600 天）。
不确定结节定义为：结节内实变部分体积在 50-500 mm3 之间，部分实变结节中磨玻璃影直径 > 10 mm，或实变结节 VDT 在 400-600 天。
活动性结节定义为：实性病变 > 500 mm3，磨玻璃影直径增长超过 20% 或实性病变 VDT < 400 天。
影像学发现的无活动结节需要定期（每年）随访，不确定结节需要更为频繁的随访（每 3-6 个月），活动性结节应直接进行诊断性检查和治疗。位于叶间裂周围的结节，良性的可能性大。
针对小结节的有创的诊断性检查，白光支气管镜的应用价值非常有限，但新型的支气管镜诊断技术，如支气管内超声介导的探针活检或电磁导航支气管镜，均前景光明。对部分外周结节（>1 cm），推荐采用经胸 CT 介导活检或可视胸腔镜原发病灶切除。
检查并发症包括：需要引流的气胸、麻醉期间的心肺并发症、感染和出血，这并不仅仅与检查本身相关，同时与患者自身的功能状态相关。由于合并 COPD 或慢性心血管疾病，大部分符合 LDCT 筛查标准的患者，发生并发症风险较高。
严格遵循高质量的影像学方案进行 LDCT 筛查可最大程度地减少患者的射线暴露。此外，遵循基于结节直径、体积和生长速度而制定的肺结节管理方案，能够减少患者需要接受的诊断性检查的数量，从而提高肺癌筛查的安全性。在减少假阳的同时减少额外的诊断性检查的数目，有助减轻肺癌筛查期间患者的焦虑和精神压力。
射线暴露
由于对 X 射线的吸收程度不同，肥胖个体的射线暴露要高于正常体重。过度减少放射剂量会降低图像质量，对部分实性病变的影响最大。
40-60 岁的放射风险主要由肺部的射线剂量所决定。射线暴露和吸烟会增加患癌风险，这表明，吸烟者发生放射所致的肺癌风险为非吸烟者的 2 倍。只有在确诊性检查前患者肺癌风险很小的情况下，放射暴露的风险才会变得突出。
考虑到多项研究中的基线癌症风险为 0.8-2.2% 不等，风险－获益比还是相对较好的。即使将筛查的次数从 3 次增加到 24 次，射线暴露引起的额外癌症风险依然低于基线的癌症风险，但会随着年龄的增长而增加。
若按照标准的临床操作流程（老式机器 4-18 mSv，新机器 2-4 mSv）来进行随访扫描，而不采用 LDCT, 放射性风险显著增高。因此，只要可行，就应将结节筛查的相关检查纳入筛查项目中。
管理的预期目标
预期的管理是 CT 筛查项目成功与否的关键所在。其之所以重要，是因为以下三个原因：1 使得受试者理解获益和潜在的危害，2 减轻发现结节时受试者的焦虑情绪，3 减少法律纠纷。筛查很可能能够降低患者因肺癌死亡的风险。
多数癌症在发现时，仍处于可治疗阶段（60-80% 为 I 期）。部分肿瘤生长缓慢，并不威胁患者寿命，不需接受治疗（过度诊断）。筛查会漏检 LDCT 上发现的结节。每年一次的筛查项目会着重检查早前扫描时遗漏的结节，可减低漏检日后会发展为无法治疗的癌症结节的风险。
因为小结节相当常见，发现结节的可能性高。LDCT 不一定适用于其他胸腔疾病的检测和诊断。但是，额外的发现会让受试者接受不必要的检测，从而增加费用和发生并发症的可能性。
必须告知受试者，临床医生并不参与筛查，此举理应得到大众的理解。由于发现的肺癌，过度诊断或检查引起的并发症，或治疗筛查发现的病变均存在风险，签署知情同意书非常重要。患者应知晓筛查项目发现病变后的相关政策。
认识拓展
基于 CT 的筛查能够为吸烟者的肺部及其合并症进行评估，这些发现与较差的健康状况和较差的预后相关。吸烟者的肺部改变，即气道疾病和肺气肿，在 CT 表型中容易被描述和分类。吸烟者的肺部也可能会检测到肺间质病变。这些异常改变是可见的，为了定义 COPD 表型和辅助预测临床损伤，新的检查方法可对这些形态学改变进行自动识别和定量。
吸烟者患心血管疾病风险显著增高，也可并发 COPD。肺癌筛查时，不能观察到胸主动脉和冠状动脉的变化。但也有研究认为，在同一次 CT 扫描的同一图像上可同时检测肺癌和冠状动脉钙定量。
CT 肺癌筛查时的冠脉和主动脉容积定量有助于预测心血管疾病风险。有助于降低大量吸烟者的心血管疾病的发生率和死亡率。胸部 LDCT 筛查还可发现骨质疏松。
肺癌筛查还需要更多的非影像学的，无创性生物标记物，从而更好区分良恶性病变。血清和血浆生物标记物可用于所发现的肺部结节的危险分层。但现有可用的生物标记物非常有限。
建议
欧洲放射科学会和欧洲呼吸学会推荐有资格的多学科医学中心在临床研究或日常诊疗中开展全面，高质量的肺癌筛查项目，并提出肺癌筛查的最低要求：
有资质的多学科医学中心，需配备如下专业人员，包括影像科医生，呼吸科医生，肿瘤科医生，病理医生和胸外科医生。
长期全面的筛查项目覆盖所有高风险年龄段，有全套检查流程，包括检查，随访和可能的再入组，并提供预期管理目标。不推荐单次筛查。
受试者入选标准包括：年龄 55-80 岁，吸烟史至少 30 包－年的现正吸烟者和戒烟少于 15 年的既往吸烟者。
受试者排除标准包括：在根治性治疗前有其他合并症，不同意接收根治性治疗。
影像图片获取，结节评估，阳性筛查结果和管理，监测假阳性结果和医源性并发症比例以及随访的标准操作方案。
计算机辅助结节评估和记录。随访时需要采用测量软件。容量测定优于直径测定。
至少 16 层的多层 LDCT 的分辨率较高，切面厚度可达 1 mm，普通个体的有效剂量为 1mSv，肥胖个体的有效剂量不高于 3mSv。
欧洲放射科学会和欧洲呼吸学会同时还推荐：
采用风险模型和考虑其他的危险因素，进而提高诊断性检测前的检出可能性。
将所有受试者的有效放射剂量减低至 1mSv 以下。
为了降低假阳性率，采用容积测定法来评估生长速度（肿瘤体积增大一倍所需时长）。
采用计算机辅助系统自动检测，优化测量方法，进行随访。得出的报告需好酷哦结节体积，部位，类型和提出未来管理方案。
依据改良的风险模型的结果来制定随访间期
需同时考虑其他的 CT 表现，如 COPD 和血管钙化。
为了更准确地定位目标人群和优化结节管理，需联合考虑生物标记物指标和开展生物标记物相关研究。
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