手把手教程：COPD 治疗药物
孟加拉国 BRAC 大学药学院学者 Kabir 发表综述详细介绍了阻塞性肺部的药物治疗。文章发表在近期出版的 European Journal of Pharmacology。
研究背景
阻塞性肺部疾病患者常因肺部病变或肺内气道狭窄导致呼气和吸气时气流受限，出现呼吸困难症状。平静呼气末肺内残留气量明显高于正常水平。
阻塞性肺部疾病的常见病因包括：
慢性阻塞性肺部疾病（COPD），如：慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化。
COPD 是一种常见的以持续气流受限为特征的可预防和治疗的慢性疾病，与气道和肺部对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应密切相关。阻塞性肺部疾病往往以持续气道炎症为特征，存在炎症和炎症介质的级联反应。但是不同疾病的炎症性质和炎症发生顺序各不相同。
近年来，研究进一步明确了糖皮质激素在阻塞性肺部疾病中的作用机制及其对慢性炎症反应的抑制作用。但是研究也发现部分哮喘和 COPD 患者使用糖皮质激素治疗无效，因此阻塞性肺部疾病可能存在其他病因。阻塞性肺部疾病的治疗不应局限于糖皮质激素。
2002 年，COPD 已成为全球第 5 大死亡原因。若不采取积极措施来减少危险因素，在未来 10 年间 COPD 总死亡人数可能增加 30% 以上。最近有研究预测，到 2030 年 COPD 将成为全球第 3 大死亡原因。
哮喘是全球最常见慢性病之一。大多数哮喘患者使用糖皮质激素后可迅速缓解症状；这也很好的反映了激素治疗的矛盾之处，因为很多 COPD 患者激素治疗效果不理想。哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，好发于各个年龄段的成人和儿童。
在英国，哮喘是最常见的慢性病，严重降低患者生活质量，使医疗费用急剧上升。据统计，全球有 3.34 亿哮喘患者，14% 的儿童有哮喘症状，8.6% 的年轻人（18 - 45 岁）接受哮喘治疗。因为研究对象不同，哮喘患病率波动于 5% 到 30% 之间。
上世界 70 年代到 80 年代期间，发达国家哮喘患病率出现了大幅度增加。目前在一些发展中国家，哮喘患病率仍呈上升趋势。哮喘对于高收入和中低收入国家都是一个重要的健康问题，但是大多数哮喘相关死亡发生在中低收入国家中。
观察性研究发现，哮喘患者人数正在不断增加。哮喘是气道慢性炎症性疾病。慢性炎症与气道高反应性密切相关，表现为持续喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。哮喘抗炎治疗首选吸入糖皮质激素，因为这样可以避免气道不可逆性损伤的出现。
新型药物和吸入装置的不断推出，使得吸入药物制剂的使用越来越广泛，一定程度上取代了传统口服和注射给药。糖皮质激素通过作用于多条炎症通路达到哮喘治疗的目的。
大多数哮喘患者和部分 COPD 患者会选择使用吸入糖皮质激素，使用时仍需谨慎对待，以期尽可能降低其不良反应。目前环境污染日趋严重，哮喘和 COPD 发病率不断增加。这篇文章会详细介绍呼吸道给药技术，特别是对于哮喘和 COPD 治疗。
治疗药物
1. 糖皮质激素
糖皮质激素及其衍生物通过抑制促炎基因，激活抗炎基因来发挥作用。糖皮质激素可抑制编码细胞因子、趋化因子、粘附分子炎性酶和受体的多个促炎基因活性，常应用于一些炎症性疾病，如：哮喘和 COPD。
常用糖皮质激素包括：糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、沙美特罗氟替卡松、丙酸倍率米松、布地奈德、环索奈德、莫米松糠酸酯和曲安奈德。已有不少研究评估了这些糖皮质激素在哮喘和 COPD 中的作用机制、药物特性及临床疗效。
糠酸氟替卡松是一种治疗哮喘的新型吸入糖皮质激素；和维兰特罗（一种新型长效 β2 受体激动剂）联用时，可用于治疗哮喘和 COPD。单用糖皮质激素治疗哮喘不理想时，可加用抗胆碱能和抗白三烯类药物。
丙酸倍率米松有各种制剂形式，可用于定量吸入器和各种干粉吸入器。值得一提的是，丙酸氟替卡松和丙酸倍率米松是哮喘治疗的两个常用吸入糖皮质激素。吸入糖皮质激素可减少哮喘症状，降低哮喘炎症指标。鉴于其良好的疗效，吸入糖皮质激素可作为哮喘的长期控制药物。
丙酸氟替卡松是哮喘治疗的经典药物。鼻喷雾剂对于哮喘和 COPD 治疗有效。研究已证实丙酸氟替卡松鼻内喷雾能有效治疗 COPD，可作为 COPD 患者一线治疗方案。过去 10 年中鼻喷雾剂的应用有了大幅度提升。
糠酸氟替卡松是新一代吸入糖皮质激素，可显著改善患者对药物的耐受度和顺应性。对治疗的良好耐受也应体现在其他 COPD 的治疗方法和药物上。
目前正在使用的第二代吸入糖皮质激素包括：糠酸莫米松鼻喷雾剂、糠酸氟替卡松和环索奈德，这类药物的药代动力学特点为：作用局限，能最大程度降低其全身生物利用度。这类药物通过抑制抗炎反应来达到哮喘治疗目的，疗效基本等同于或大于丙酸氟替卡松。
糖皮质激素经肺给药是首选的给药方式。这样药物可直接作用于肺部，作用部位局限，也减少了因口腔或注射给药导致的全身不良反应发生。
糠酸莫米松是一个经鼻给药的糖皮质激素，高亲脂性，往往分布于血管外组织中。因此组织腔浓度高，血液腔浓度较低，半衰期较长。而非亲脂性的糖皮质激素，如：曲安奈德，更易进入血液腔（而不是组织腔），分布较集中，半衰期较短，作用更有效。
2. 抗白三烯类药物
美国食品和药物管理局（FDA）批准白三烯抑制剂应用于治疗持续性哮喘已超过 20 年。白三烯抑制剂的应用已远超出其循证医学论证范畴。
扎鲁司特，是第一个获 FDA 批准使用的白三烯抑制剂，可有效缓解 1 秒用力呼气容积在 40% 到 75% 预测值之间患者的哮喘症状。白三烯，包括：LTB4 和半胱氨酸 - LTs（CysLTs）（LTC4、LTD4 和 LTE4），是重要的炎性脂质介质，与 5 - 脂氧化酶活性密切相关。
CysLTs 通过激活 CysLT1 和 CysLT2 受体亚型参与哮喘发病。抑制白三烯通路是哮喘治疗的一个新方向。但是目前对于白三烯抑制剂在哮喘治疗上的应用仍知之甚少。白三烯调节剂也能改善哮喘症状，但是不同患者之间存在疗效上的差异。
白三烯受体拮抗剂的作用机制类似于糖皮质激素，是通过抑制哮喘炎症反应发挥作用。通过阻断白三烯受体来减少哮喘发作的药物，称之为白三烯拮抗剂。目前问世的主要有三个药物：扎鲁司特、普鲁司特和孟鲁司特。这 3 个药物通过精准阻断半胱氨酸白三烯受体发挥作用。
抗白三烯类药物的疗效主要取决于其结合的细胞受体。孟鲁司特现常用于成人哮喘患者。目前研究已证实，孟鲁司特也可有效应用于儿童哮喘患者。
白三烯受体拮抗剂，单独使用或与其他哮喘控制药物联合应用（主要是吸入糖皮质激素），可有效控制轻中度哮喘患者症状。其次，对于需大剂量吸入糖皮质激素治疗患者，加用白三烯受体拮抗剂可改善哮喘症状的控制。
对于哮喘症状控制良好的患者，加用白三烯受体拮抗剂有助于吸入糖皮质激素的减量。此外，白三烯受体拮抗剂也可用于哮喘预防。
3. 胆碱能抑制剂
阻塞性肺部疾病（如：哮喘和 COPD）的病理生理机制与副交感神经激活密切相关。副交感神经激活会使支气管平滑肌收缩和气道粘膜腺粘液分泌增加。上世纪 70 年代以来，研究已明确：乙酰胆碱受体活性与哮喘和 COPD 的病理生理学机制密切相关。
抗胆碱能药物能作用于迷走神经胆碱能分支，通过改善气道狭窄来治疗哮喘和 COPD。吸入异丙托溴铵是最早的胆碱能抑制剂，可以与胆碱能 M1、M2 和 M3 受体亚型结合。
后续研发的噻托溴铵能与胆碱能 M1、M2 和 M3 受体亚型结合。噻托溴铵与 M1 和 M3 受体亚型解离速率较慢，因此药物作用时间更长，更有效。目前噻托溴铵可以改善呼吸困难症状、改善运动耐量、减少过度通气、减少中重度 COPD 患者急性加重的发生。抗胆碱能药物除了扩张支气管作用，也有抗炎、抗增生和抑制气道重塑的作用。
抗胆碱能药物的作用类似于胆碱能受体拮抗剂，通过扩张支气管改善 COPD 患者气流受限。抗胆碱能药物可用于 COPD 患者和部分哮喘患者的治疗。FDA 已批准吸入抗胆碱能药物（包括：异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵）应用于 COPD 治疗。
异丙托溴铵是短效抗胆碱能支气管扩张剂。噻托溴铵，一天只需使用一次，是唯一一个批准上市的长效抗胆碱能药物。用于 COPD 治疗的新型长效胆碱能受体拮抗剂，阿地溴铵和格隆溴铵，目前正在 III 期临床研究阶段。
芜地溴铵是一种新型抗胆碱能药物，作用于噻托溴铵类似，起效快、作用时间长。此外，芜地溴铵使用后也较为安全。COPD 患者使用单剂和多剂芜地溴铵后，耐受良好且临床症状改善显著。中重度 COPD 患者，使用 125、250 和 500 μg 芜地溴铵（一天一次）后，可显著改善肺功能（包括：1 秒用力呼气容积、用力呼气量）。
一个针对 COPD 患者为期 12 周的研究发现，COPD 患者使用 62.5 μg 和 125 μg 芜地溴铵后，不仅可改善肺功能，呼吸困难症状和健康状况也得到了显著改善。
新型长效胆碱能受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂与吸入糖皮质激素联用，为 COPD 治疗打开了新的治疗方向。而将胆碱能受体拮抗剂和 β2 受体激动剂结合在一起的、胆碱能受体拮抗剂 β2 受体激动剂（MABA）双效分子制剂的问世，也是最近抗胆碱能药物研发的一个重大突破。
4. 联合治疗
2011 版慢性阻塞性肺部疾病全球倡议指出，对于单药控制不理想的 COPD 患者，应给予两个作用机制不同的支气管舒张剂联合治疗。β2 肾上腺素受体激动剂（β2 激动剂）是目前阻塞性肺部疾病（如：哮喘和 COPD）患者常用药物。
β2 受体激动剂和糖皮质激素哮喘治疗靶点不同且对于哮喘抗炎治疗有互补性，因此大多数哮喘患者需要两药联合治疗。糖皮质激素的应用可避免 β2 受体激动剂长期使用后失活的出现，而 β2 受体激动剂的应用可进一步加强糖皮质激素的局部抗炎作用。
鉴于大多数哮喘患者需要两药联合治疗，因此长效 β2 受体激动剂联合糖皮质激素制剂，如：沙美特罗 / 氟替卡松（舒利迭）和布地奈德/福莫特罗（信必可），已问市。且临床试验证明了其有效性。
糠酸氟替卡松/维兰特罗联合制剂最近也已上市，可用于治疗成人和青少年哮喘。也可联用吸入糖皮质激素和抗白三烯类药物，通过扩张支气管、减少气道炎症来控制哮喘症状。
5. 生物免疫调节剂
免疫球蛋白（IgE）抗体是哮喘和 COPD 的新的治疗方法。分子技术的引入使得针对特异性靶蛋白药物的问世变得可能。这种药物被称为生物免疫调节剂，或更通俗一点称为生物制剂。
这些药物可以靶向性的作用在各种自身免疫性疾病和炎症性疾病发病机制相关的分子通路上。最近几年中，很多疾病已开始使用单克隆抗体药物治疗，特别是那些使用传统药物治疗不理想的疾病（如：哮喘）。
鲁昔单抗是灵长类化、猕猴/人源抗 CD23 单克隆抗体。CD23 是一种能在多种细胞上表达的低亲和力 IgE 受体（FcεRII），参与 IgE 介导的免疫反应，介导 IgE 合成，刺激多种细胞中促炎介质的产生。CD23 在变态反应中起了重要的作用。
奥马珠单抗是人源重组单克隆抗 IgE 抗体，可选择性与高亲和力 IgE 受体结合，降低血浆中游离 IgE 水平，从而抑制由 IgE 引起的一系列生物学效应。奥马珠单抗已获准用于治疗 IgE 介导的中重度过敏性哮喘和多种过敏性疾病。
药代动力学
现在可用于治疗哮喘和 COPD 的各种糖皮质激素的属性。相比其他糖皮质激素，曲安奈德的口服生物利用度最高。口服生物利用度最低的是糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和环索奈德。受体结合力最强的是糠酸莫米松，其次分别是丙酸氟替卡松、曲安奈德和氟尼缩松。
蛋白结合力最强的是糠酸莫米松和环索奈德，其次分别是丙酸氟替卡松、丙酸倍率米松、氟尼缩松和曲安奈德。清除率（药物从全身循环中清除的速率）最大的药物是丙酸倍率米松 ，其次为环索奈德。其他糖皮质激素的清除率都小于 1000。
表观分布容积最大的药物是糠酸氟替卡松，其次为糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德和曲安奈德。表观分布体积最小的药物是氟尼缩松和丙酸倍率米松。半衰期最长的药物是糠酸氟替卡松，其他药物的半衰期都小于 10 小时。
奥达特罗是一种新型 β2 肾上腺素受体激动剂；相比福莫特罗和沙美特罗，选择性更好。目前可用的药物剂型为 25υg。吸入后半衰期为 45 小时。
维兰特罗是另一种强效、选择性β2 肾上腺素受体激动剂。相比沙美特罗，维兰特罗的固有活性更强；相比茚达特罗和沙丁胺醇，其作用效力更明显。相比福莫特罗、茚达特罗和沙丁胺醇，维兰特罗的选择性更强。
维兰特罗的吸入剂型为 25 mg，单剂维兰特罗吸入后，血浆半衰期为 2.5 小时；明显长于沙美特罗。药物使用 22 小时后，维兰特罗仍有显著支气管扩张作用（此时沙美特罗已无支气管扩张作用）。COPD 患者吸入单剂维兰特罗（25 - 100 mg）后，可迅速产生支气管扩张作用，药效可持续超过 24 小时。
福莫特罗是一种长效选择性 β2 肾上腺素受体激动剂，可以有效扩张支气管。福莫特罗起效快，作用时间相对较长（12 小时）。对于 COPD 患者，一般给予福莫特罗口服 24 mg，一天两次，血清 半衰期为 17 小时。
茚达特罗的安全性和药物作用类似于其他长效β2 肾上腺素受体激动剂（一天使用两次）。对于 COPD 患者，相比沙美特罗，茚达特罗使用后肺部症状改善更明显。
茚达特罗是一种超长效β2 肾上腺素受体激动剂，一般口服剂量为 75 μg，半衰期为 45.5 - 126 小时。
沙丁胺醇是一种高度选择性、短效 β2 肾上腺素受体激动剂，可扩张支气管。沙丁胺醇通过干粉给药器给药，单次剂量为 200 μg，半衰期为 1.6 小时。
沙美特罗常用于治疗 COPD 和哮喘患者的支气管痉挛。沙美特罗是一种长效制剂，剂型为 50 μg，半衰期为 5.5 小时。
奥马珠单抗为皮下给药，在数天内缓慢吸收，。单剂皮下给药后，一般在第 7-8 天达到浓度最高峰。有报道指出，常规给予 14-28 天后，可保持血浆浓度稳定。目前尚未完全了解奥马珠单抗的代谢和清除通路。奥马珠单抗的半衰期不恒定，波动与 1-4 周之间。
不良反应
糖皮质激素可导致全身和局部不良反应的发生。糖皮质激素的全身不良反应较严重，包括：骨质疏松症、白内障、青光眼、儿童生长发育抑制、皮肤变薄及下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能抑制。局部不良反应包括：口腔念珠菌感染、声音嘶哑、咽喉感染、骨质疏松以及儿童生长发育迟缓。
抗胆碱能药物的常见不良反应包括：口干、消化不良、胃食管反流、排尿困难、视力模糊、原有青光眼症状加重和反常支气管收缩。抗胆碱能药物的使用可能会导致心血管疾病发病率和死亡率的增高。
维兰特罗是一种 β2 受体激动剂，其不良反应，包括：心律加快、心律失常（特别是室上性心动过速）、神经质、震颤、焦虑、低钾血症、糖原分解、高血糖和一过性气道梗阻。
奥马珠单抗治疗的最常见不良反应包括：注射部位感染、病毒感染、上呼吸道感染、鼻窦炎、头痛和咽炎。其他注射部位不良反应包括，瘀斑、皮肤发热发红、灼烧感、刺痛、瘙痒、疼痛、硬结形成、肿块和炎症。大多数不良反应在注射后 1 小时内发生，随着继续注射，不良反应逐渐好转，一般可在 8 天内缓解。
临床应用
吸入糖皮质激素可应用于各年龄段、各种严重程度的哮喘患者，能有效改善哮喘症状、生活质量、改善肺功能、减少急性加重次数、避免不可逆性气道重塑发生。吸入糖皮质激素首先应用于重症哮喘患者，使用后可减少口服糖皮质激素的剂量。
孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂，可用于预防成人和儿童慢性哮喘的发生、可作为轻度持续哮喘患者的一线治疗以及使用吸入糖皮质激素后仍有哮喘症状患者的附加治疗。此外，在使用吸入糖皮质激素的基础上，加用孟鲁司特治疗，还可以改善运动后哮喘的发生。
虽然孟鲁司特的疗效未优于吸入糖皮质激素，但是研究显示孟鲁司特可通过其广泛抗炎活性来改善慢性哮喘患者的气道重塑现象。也有研究指出，孟鲁司特可用于治疗其他疾病，如：COPD。
根据 GOLD 2011 指南，对于处于稳定期、症状较轻的患者，即 GOLD A 级或 B 级患者，可给予使用长效抗胆碱能药物或长效 β受体激动剂。对于使用长效支气管扩制剂、但治疗效果不理想患者，指南建议可联用作用机制不同的支气管扩张药物加以治疗。
GOLD 指南就指出，对于中重度患者，可使用长效抗胆碱能药物联合长效β受体激动剂治疗。相比增加单药剂量，两药联合治疗不仅可改善肺功能，也可降低不良反应发生的风险。
不能仅依赖用力呼气容积来反映患者健康水平。有证据显示，相比单药治疗，长效抗胆碱能药物联合长效β受体激动剂治疗可显著改善患者转归（包括：呼吸困难症状，急救药物使用和生活质量），减少 COPD 急性加重。
新型联合制剂药物的研发取决于单药研发情况。应在考虑单药安全性的前提下，选择联合制剂中每个药物的剂量和使用频率。长效抗胆碱能药物联合长效 β 受体激动剂治疗可舒张支气管平滑肌、扩张气道、改善肺功能。
芜地溴铵联合维兰特罗可作为 COPD 的维持用药，缓解相关症状。有研究评估了芜地溴铵联合维兰特罗治疗的疗效，研究中使用了新型干粉吸入器（一天一次使用），吸入剂量为芜地溴铵：62.5 μg/125 μg 和维兰特罗：25 μg。
奥马珠单抗是一种皮下给药的单克隆抗 IgE 抗体制剂，可以降低游离 IgE 浓度，下调嗜碱性粒细胞 IgE 受体活性。对于使用吸入糖皮质激素、症状控制不理想的过敏性哮喘患者，使用奥马珠单抗后可改善哮喘控制、减少吸入糖皮质激素剂量。奥马珠单抗的应用可以减少花粉出现季节、疑似过敏患者过敏性鼻窦炎急性加重程度。
虽然目前针对不同呼吸系统疾病已推出了大量治疗方案，但是实际临床实践和临床指南之间仍有很大差异。临床实践和指南必须随着生物医学技术的不断进展而与时俱进。仍需不断努力研发针对不同呼吸系统疾病的治疗方案，只有这样才能改善患者转归。