成人重症哮喘管理：ERS/ATS 指南解读
重症哮喘患者是哮喘管理中最棘手的人群，最近 ERS/ATS 针对重症哮喘患者发表了最新的指南。来自英国伦敦帝国大学国家心肺研究所的 Chung 教授及时为我们做了指南的解读。相关内容发表在 2015 年 1 月的 Curr Opin Pulm Med 杂志上。
哮喘是一种复杂的疾病，因为其诱发因素众多，临床表现各异，并且长期预后也不尽相同。造成这一局面主要是由于诊断哮喘是依据患者反复发作喘息的病史，而缺乏一种能够帮助确诊的疾病标志物。
另一个令人困惑的地方是，通过联合使用吸入激素（ICS）和一种支气管扩张剂（通常是长效β受体激动剂， LABA），大多数患者可以有效控制疾病，可仍然有一部分患者的病情无法达到有效控制。
这些病人通常被冠以「严重哮喘」或者「难治性哮喘」，尤其是那些在联合使用了其他的控制药物后，哮喘依旧无法控制的患者。按照哮喘防治全球倡议（GINA）的推荐，这些患者通常都达到第 4 或者第 5 级药物控制的要求，病情却依然严重。
虽然这类患者只占整个哮喘群体的 5% - 10%，却消耗了大部分的医疗费用。最近一项对欧洲 10 个国家的持续性哮喘患者的研究发现，按照 GINA 定义的未控制哮喘患者花费的费用，包括药物治疗的费用，看医生、化验和住院的费用，以及与哮喘相关的生产损失，达到人均 2281 欧元，相应的控制良好的患者平均花费只有 509 欧元。
很明显，严重哮喘意味着患者的需求没有得到满足。我们不仅仅要让患者通过有效的治疗获益，而且需要对严重哮喘有更一步的认识。
针对重症哮喘的 ERS/ATS 专家组
鉴于此，欧洲呼吸病学会（ERS）/美国胸科医师协会（ATS）成立了针对成人和儿童重症哮喘患者的专家组，希望更新既往的定义，发现潜在的机制/确定重症哮喘的表型，对其概念做纲领性的评述，以及提供治疗的指导。
专家组成员由经过严格训练以及在处理哮喘（尤其是重症哮喘）方面具有丰富经验的专家和科学家组成。这篇指南的目标受众群是呼吸疾病以及过敏领域的专家所面对的重症哮喘患者，包括成人和儿童患者。具体采用的方法是由专家组列出一系列重要的亟待回答的问题。
基于最新的可信的系统性综述和最近的随机对照研究，采用建议的评估、开发和评价（GRADE）的方法为每一个问题收集证据，如果无法获得某一个系统性综述，则搜索与之相关的研究。需要强调的是专家组的文献回顾工作截止于 2013 年 9 月。
这一点很重要，因为可能有新的研究在这个时间点以后发表出来，同样具有推荐的意义，却没有包含在指南中。
目前已经明确的是，尽管哮喘的随机对照研究有数百个之多，然而只有很少的一部分研究是针对重症哮喘的，而这其中的大部分都是关于重症哮喘的临床试验性治疗。专家组因此达成共识，指南中的建议大部分都基于以上的数据，然而在有一些情况下，还要结合现有的数据以及目前认为最好的观点或者最佳的处理。
还有一点需要提醒的是，因为时间限制，并非专家组确定的所有重要问题都得到了解答。专家组所带来的成果就是第一份重症哮喘的国际指南。
重症哮喘的定义
专家组采用实践的方法来定义重症哮喘。患者去专家门诊就诊时，有可能会被判断为「难治性」哮喘，而这些患者仅仅是被认为难以治疗而已。这一问题其实是患者是否真的是哮喘，定义难治性哮喘的第一步就是推荐患者去哮喘专家那里就诊，接受评估和管理超过 3 个月。
从而，按照 ERS/ATS 定义的重症哮喘患者就只包括难治性哮喘患者，同时需治疗其并发症，比如严重的鼻窦炎和肥胖。
定义的第二歩就是这样一个问题，究竟是什么原因使得这些患者比轻度哮喘患者病情更重。主要依据患者治疗所需要的控制水平，严重哮喘被定义为需要大剂量吸入激素（ICS）以及其他控制药物（和/或全身使用激素）以防止患者进展为「未控制」，或者尽管采用了这些治疗，病情依然处于未控制状态。
这一定义也包括那些进行了充分的试验性治疗后，却因为没有效果而停药的患者。因此，这一定义就涵盖了根据 GINA 指南采用第 4、5 级治疗策略的患者。
这与创新药物倡议的定义类似，却没有包括世界卫生组织（WHO）所规定的未治疗的重症哮喘患者，其原因往往因为缺乏有效的药物以及无法负担治疗费用，这在许多地方都是一个严重的问题。
ERS/ATS 专家组的目标只是针对难治性严重哮喘患者，以及对现有的治疗药物，包括激素均不敏感的患者。
定义重症哮喘的第 3 歩是明确患者的状态属于「控制」还是「未控制」。以下 4 个标准中的任何一个都可以用来定义未控制的哮喘：
症状控制不佳，也就是哮喘控制问卷（ACQ）总是在 1.5 以上或者哮喘控制测试（ACT）在 20 分以下（或者根据国家哮喘教育和预防项目定义的「控制不佳」，或者使用 GINA 指南评估患者 3 个月以上仍然属于控制不佳）；
频繁的急性发作，频繁意味着即使在全身使用激素的情况下（3 天以上），1 年内出现两次或者以上的发作；
严重的急性发作，定义为在 1 年内需要一次以上的住院治疗、入住 ICU 或者需要机械通气支持；
气流受限，撤除短效或者长效支气管舒张剂后，患者第一秒用力呼气流量（FEV1）小于 80% 预计值，同时存在 FEV1/FVC（用力呼吸流量）低于正常值的下限。
这里需要解释一下为什么使用大剂量药物可以控制的哮喘依然被定义为重症哮喘，主要是考虑到远期的风险，包括未来急性发作的风险和长期维持用药带来的副作用。
难治性哮喘患者的评估
在难治性成人哮喘患者的评估中，应该强调第一步是怀疑所谓的难治性患者是否真的患有哮喘。在这一步中应该想到临床上有许多相似的疾病或者因素可以表现为哮喘。在难治性哮喘患者的评估中，应首先询问患者病史、症状以及/或者之前检查的结果，而不是在没有特殊指证的情况下进行 HRCT（高分辨率 CT）的检查，
只有当患者表现不典型时才考虑进行 HRCT 的检查（有条件的推荐，证据质量很低）。不典型的表现的包括：痰液分泌过多，肺功能下降过快，CO 弥散降低以及缺乏童年时特异性反应的病史。肺功能检查可以做支气管舒张实验和弥散功能测定，
只有在个别情况下，当患者残存的肺功能允许时，可以进行采用乙酰甲胆碱或者运动激发的支气管激发实验。根据一个单中心的哮喘调查研究发现，30-50% 的严重哮喘患者可以归类到难治性哮喘中。
其次，需要明确患者的相关情况并及时处理。所有难治性哮喘患者都应该考虑是否存在治疗依从性欠佳，以及没有正确掌握吸入药物的技术。发现患者依从性差是很困难的，对每一个患者都应该问一问这个问题。能够加重患者哮喘严重程度的共存疾病包括：
特异性反应和过敏，鼻窦炎，鼻息肉，胃食道反流，肥胖、吸烟，存在焦虑或者抑郁。应特别注意对霉菌的特异性反应，尤其是烟曲霉菌，在加重患者哮喘程度中的作用。另外，药物的副作用，尤其是皮质激素，也应该加以考虑。
评估的第三歩是区分患者的不同表型。这是一个新的评估哮喘的方法，主要是基于对严重哮喘患者病情不均一性的认识日渐增加，即并非所有的患者都有一样的临床过程，以及对目前的治疗有相似的反应。
尽管对某些特定哮喘表型的定义还没有被广泛的接受，确定某些共同的特征依然可以帮助我们采取更有效的针对性治疗和预测患者不同的自然病程。
在进行有针对性的治疗时，需考虑以下的特征或者表型：嗜酸性粒细胞炎症，Th2 参与的过敏过程，对激素治疗不敏感以及肥胖。
1) 使用痰嗜酸性粒细胞计数来指导严重哮喘患者的治疗
在应用痰嗜酸细胞计数经验丰富的中心里，指南推荐联合使用这一技术和临床标准（而非仅仅根据临床标准），来指导重症哮喘患者的治疗。在特定的患者中，这一调整可能获益更大，可以避免不适当的治疗升级，以及浪费过多的资源。这一推荐的用处是可以确定哪些严重的哮喘患者适用于 TH2 靶向治疗。
然而，这一条建议没有考虑到血中嗜酸性粒细胞计数的价值，也没有纳入最近刚刚发现的生物学标志物，痰骨膜蛋白，一种 TH2 激活的生物学标志物。
目前还不确定痰嗜酸性细胞计数作为标记物来判断抗 IgE 治疗（如奥马珠单抗）是否起效的价值，而血中嗜酸性细胞计数能够作为一个良好的标志物来确定哪些患者会对这一治疗起效。
2) 使用呼出气 NO 水平来指导严重哮喘患者的治疗
指南中提到临床医生很少使用呼出气 NO 水平（FeNO）来指导成人或者儿童严重哮喘的治疗。应用 FeNO 较高的价值在于可以避免使用不必要的资源，较低的价值是应用 FeNO 监测病情变化的获益不明确。这一条建议是基于严重哮喘患者数量有限的数据得来的。
最近的关于 IL-13 抗体和抗 IgE 治疗有效性的研究发现，FeNO 作为预测对这一治疗是否起效的标志物是合适的。
重症哮喘的治疗：目前可用的药物
专家组回顾了目前可以用来治疗严重哮喘的方案。
（1）吸入和口服糖皮质激素
哮喘患者使用吸入糖皮质激素（ICS）的好处人尽皆知，包括可以提高哮喘的控制水平，改善肺功能和减少急性发作，也就是减少急性发作的次数。但是，大家往往忽略了这样的事实，即哮喘患者对 ICS 的反应是变化多端的。目前已经明确的是血中嗜酸粒细胞水平可以作为预测 ICS 治疗反应的标记物，
最近的研究还发现，在轻至中度的哮喘患者中，那些中等量 ICS 治疗就能够明显改善 FEV1 的患者，具有气道上皮刷检标本高表达 Th2 这一生物标记物的特征，而那些 Th2 低表达的患者则对治疗反应不佳。有一些严重哮喘患者可能生来就对激素治疗不敏感。
尽管对于轻至中度的哮喘患者的药物治疗已经有了很多的研究，但是哪些治疗可以使严重哮喘患者获益的数据却很少。以激素治疗为例，与病情较轻的非严重患者相比，严重哮喘患者对激素的反应较差。成人患者与激素不敏感相关的并发症主要有：肥胖，吸烟，低 VitD 水平，以及非嗜酸粒细胞性哮喘（低 TH2 水平）。
成人非嗜酸粒细胞性哮喘这一表型包含有一大类不同亚组的患者，轻至中度患者的数据显示他们普遍对激素不敏感。一些免疫抑制药物。如甲氨蝶呤、环孢素 A 和金制剂，都有相应的研究以期减少激素的用量。然而，专家组推荐临床医生在治疗成人或者儿童的严重哮喘患者时，不要使用甲氨蝶呤以减少激素的用量，
这主要是考虑到甲氨蝶呤较有严重的副作用，并且获益相对较低（表 1）。
诊断为严重哮喘的患者大约有 1/3 规律使用口服激素（OCS），而这其中约有一半的患者在过去的一年中需要 3 次以上的冲击治疗。关于开始 OCS 治疗的最佳时机目前还没有明确。严重哮喘患者肌肉注射曲安奈德可以改善嗜酸性粒细胞炎症，气流阻塞症状以及预防急性发作，但是相关严重副作用的风险也提高了，包括骨折、白内障、肾上腺抑制和生长发育迟缓。
（2）长效 β 激动剂（LABA）
β激动剂用量的增加会导致哮喘控制恶化，吸入 β 激动剂和哮喘患者死亡率上升之间的关联主要是 β 激动剂过量使用引起的。在临床实践中，无论对于成人还是儿童的严重哮喘患者，β 激动剂的用量常常是大幅超过专家指南推荐的水平，要确定一个能够「良好耐受」的用量上限是很困难的。如果要超越推荐剂量使用的话应该谨慎。
（3）白三烯通路调节剂
对于中至重度的成人哮喘患者，在不使用 LABA 的情况下，使用白三烯受体拮抗剂或者合成的抑制剂联合 ICS 治疗，显示出对改善肺功能有一定疗效。
（4）长效胆碱能受体拮抗剂
对中至重度的哮喘患者非对照研究显示，噻托溴铵联合中至大量 ICS，无论使用 LABA 与否，都可以提高患者的肺功能和改善症状，并且减少严重急性发作的风险。
最近引入临床的治疗方法
本文所评价的治疗方法包括：抗 IgE 治疗，使用大环内酯类药物，抗真菌治疗的作用，以及较新颖的治疗手段，支气管热成型术，这些方法都已经进入临床并可以用来治疗严重哮喘患者。以上这些推荐是基于 2013 年 9 月前所能获得的分析，现总结如下，更多相关评价可参见表1。
（1）抗 IgE 治疗
一项奥马珠单抗治疗成人和儿童患者的实验表明，严重过敏的哮喘患者推荐使用奥马珠单抗可以临床获益，然而对于那些需要更多资源治疗的患者其价值较低。
（2）大环内酯类抗生素
不推荐临床医生使用大环内酯类抗生素治疗严重哮喘患者，主要是基于防止出现大环内酯类抗生素耐药，并且临床获益不确定，推荐的价值相对较低。
（3）抗真菌药物
推荐反复急性发作并且发展到严重哮喘的 ABPA（变态反应性肺曲霉病）患者使用抗真菌药物治疗，但对于不伴有 ABPA 的严重哮喘患者则不应该使用抗真菌药物，不考虑相关的药物敏感性（例如：皮肤点刺试验阳性或者检测血清中真菌特异性 IgE 抗体）。
（4）支气管热成形术
使用支气管热塑成形术治疗成人严重哮喘患者，只能够在独立的系统性注册机构经机构审查委员会批准后进行，或者用于临床研究。这一建议主要是基于避免相应的副作用和防止医疗资源过度使用，由于目前哪些患者可以从中获益，对于改善患者的症状和生活质量方面的作用也不明确，在这一点上其价值较低。
重症哮喘的最新治疗
新的治疗方法也许可以使严重哮喘患者获益，包括：抗 TH2 的靶向治疗：抗 IL-5 抗体，例如美泊利单抗；抗 IL-5Rα抗体，例如 benrazilumab；抗 IL-13 抗体，如 lebrikuzimab；抗 IL-4Rα抗体，如 dupilumab。这些治疗可能是针对嗜酸性粒细胞计数升高的患者，以及某些 Th2 标记物（痰骨膜蛋白）高表达的患者。
对于没有 TH2 高表达的患者而言其作用尚不明确。非常需要找到针对非嗜酸性粒细胞性哮喘患者有效的标记物，并且确定其治疗的靶点。
结论
专家组给重症哮喘下了定义，并且在治疗上做了 5 项推荐。这不仅确实可以帮助临床医生评估患者，而且特别强调首诊时区分严重哮喘患者不同表型和明确其特征的重要性，以利于对不同的患者采取有针对性的治疗措施。然而，要确定严重哮喘具有的特征还需要做更多的工作。
高通量生物数据的应用让我们走上了一条康庄大道，自此我们可以不加选择的寻找那些有用的标志物，来描述不同的表型、预测对治疗的反应以及指导靶向治疗。炎症、免疫、细胞周期、凋亡/代谢等生物进程应该和哮喘的临床以及表型的区分联系起来。
对严重哮喘患者进行临床的、生理学的、基因组学的、转录组学的、脂质组学的和蛋白组学的数据进行综合分析，结合可识别的信号转导机制，将展示出关于患者病情更复杂但却更加精确的表型/亚型区分。未来制定严重哮喘的指南时将需要考虑进这些可以预见到的进展，并结合 2013 年 9 月以后发表的数据。