郭艺芳教授点评 HIJ-PROPER 研究结果：困惑多于答案

「编者按」：2016 年 8 月 27 日～31 日，欧洲心脏病学会年会（ESC2016）在意大利罗马火热召开。会上发布了 HIJ-PROPER 的研究结果，河北省人民医院副院长郭艺芳教授点评此研究结果「困惑多于答案」，一起来看下。

近年来，在动脉粥样硬化性心血管病的一级预防和二级预防领域，强化降胆固醇治疗理念占据主导地位，多国指南推荐将 LDL-C<1.8 mmol/L 作为心血管高危与极高危患者的降胆固醇目标，而美国成人降胆固醇治疗指南更是放弃了降胆固醇目标值，直接推荐心血管高危和极高危人群接受大剂量高强度他汀治疗。

这一策略是否适于亚洲人群尚缺乏充分证据，很多学者认为亚洲人群经过中等强度降胆固醇治疗即可达到改善预后的目的。

HIJ-PROPER 研究的目的正是要回答这一问题。该研究采用前瞻性、随机化、开放标签、盲终点、多中心试验设计，共纳入 1734 例接受冠状动脉造影且合并血脂异常（LDL-C ≥ 2.6 mmol/L）的急性冠脉综合征患者，将其随机分为两组：

• 强化降胆固醇组（869 例，基线 LDL-C = 3.49 mmol/L）接受匹伐他汀联合依折麦布治疗，LDL-C 目标值为<1.8 mmol/L；

• 标准降胆固醇组（865 例，基线 LDL-C = 3.51）应用匹伐他汀单药治疗，LDL-C 目标值为 2.3-2.6 mmol/L。

平均随访 3.9 年，两组受试者完成随访率均超过 99%。主要复合终点为总死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛与因缺血事件接受血运重建。

结果显示经治疗后强化降胆固醇组与标准降胆固醇组患者 LDL-C 分别降低至 1.75 mmol/L 与 2.26 mmol/L（两组间差值 0.51 mmol/L），两组患者主要复合终点事件发生率分别为 32.8% 与 36.9%（HR = 0.89, 95%CI 为 0.76~1.04，P = 0.152）。对单个终点分析显示，两组间全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛与冠状动脉血运重建均无统计学显著性差异。两组间不良反应事件发生率也无显著性差异。

研究结论认为，对于伴有血脂异常的急性冠脉综合征患者，与应用匹伐他汀单药治疗将 LDL-C 降至 2.3~2.6 mmol/L 相比，联合应用匹伐他汀和依折麦布将 LDL-C 降至 1.8 mmol/L 以下未能显著降低主要复合终点事件发生率。

这一研究结果所带来的困惑多于答案！

首先，这一阴性结果可能提示亚洲急性冠脉综合征患者并不需要过于激进的降胆固醇治疗，将 LDL-C 控制在<2.6 mmol/L 已经能够使患者充分获益。这与很多日本乃至我国学者的观点相一致。与此同时，以我国以及其他亚洲国家人群为基础进行的 CHILLAS 研究、ALPACS 研究以及 ISCAP 研究均未证实强化降胆固醇治疗可使急性冠脉综合征患者更多获益。

HIJ-PROPER 研究所得结论与之一致。若将此视为一条完整的证据链，可能将对我国高危冠心病患者的降胆固醇治疗策略产生一定影响。换言之，受遗传与生活习惯等因素的影响，以欧美国家人群为基础所完成的临床研究结论并不完全适用于亚洲患者。

对于本研究得出阴性结论，还有一种可能的解释是研究过程中两组之间 LDL-C 相差幅度较小（0.51 mmol/L）。然而，在受试对象与研究设计相似的 IMPROVE-IT 研究中，常规治疗组（单用辛伐他汀）与强化降胆固醇组（联合应用辛伐他汀与依折麦布）之间 LDL-C 的差值仅为 0.41 mmol/L，这一差值低于 HIJ-PROPER 研究中两组受试者 LDL-C 的差值，但前者却得到阳性结论。因此，两组间 LDL-C 差值较小难以作为本研究得到阴性结果的原因。

此外，与 IMPROVE-IT 研究相比，HIJ-PROPER 研究样本规模较小（分别为 18144 例与 1734 例）、随访期较短（分别随访 6.0 年与 3.9 年），扩大样本规模和（或）延长随访时间可否得出阳性结论？目前尚难以回答。但需要指出的是，作为一项设计严谨的临床试验，其样本规模与随访时间的设定均有其数理统计学原则，并非研究者随意确定的。由此而论，此点也不能作为 HIJ-PROPER 研究得出阴性结论的理由。

然而，本研究并不能成为否定「胆固醇理论」的依据。在一定范围内「胆固醇低一些更好」不仅适用于欧美人群，同样适用于亚洲人群，只是不同地区患者降胆固醇治疗的低限可能有所不同：欧美患者可能需要更高强度的降胆固醇治疗，而亚洲人群经过中等强度的降胆固醇治疗即已产生充分获益。

本研究发现，在基线谷甾醇水平较高的预设亚组，联合应用匹伐他汀和依折麦布治疗具有更多获益。这一现象值得关注，但其是否可作为血脂异常干预的一个新的标记物尚有待更多论证。

专家介绍

@郭艺芳，现任河北省人民医院副院长。主要兼职：中国医师协会心血管内科医师分会常委（兼高血压工作委员会副主委）、中国医师协会高血压专业委员会常委、中国高血压联盟理事、中华医学会老年医学分会委员、中华医学会心血管病学分会预防学组委员、中国老年医学会高血压分会副会长、中国老年学学会心脑血管专业委员会常务理事、河北省医学会理事、河北省医学会老年医学分会主任委员、河北省医师协会高血压专业医师分会主任委员、河北省医学会心血管病学分会常委等职。《中华高血压杂志》常务编委，《中国心血管杂志》常务编委，《中华内科杂志》、《中华老年医学杂志》、《中国全科医学杂志》、《中国新药杂志》、《中华全科医师杂志》等 20 余种专业期刊编委。河北省有突出贡献中青年专家，河北省政府参事，河北省人大代表。

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编辑： liufang    来源：丁香园