ESC2016：朱俊教授点评 ENSURE-AF 研究与 ANNEXA-4 研究
罗马时间 8 月 30 日下午，Hot line 专场 Preventive strategies 2 在主会场揭晓了 4 项研究结果，其中与房颤治疗方面有关的两项研究 ENSURE-AF 研究与 ANNEXA-4 研究得到不少参会医生的关注。阜外心血管病医院朱俊教授对该两项研究进行点评，并在心血管时间（dxy_heart_today）与各位站友分享。
ENSURE-AF 研究：Edoxaban 用于房颤复律
这是第二个将新型口服抗凝药用于电复律前准备的前瞻性研究，入组患者 2000 多例。该研究按临床需求将患者分为两类：早期复律患者和延迟复律患者（先充分抗凝）。该设计较切合临床实际，均为发生 48 h 以上的房颤患者。患者中随机使用 Edoxaban 60 mg（部分患者减为 30 mg）或在依诺肝素诱导下应用华法林（INR 控制在 2～3）。早期复律患者在复律前行食管超声检查，而延迟复律患者则直接行电复律，研究终点是包括卒中、体循环栓塞、心肌梗死和心血管死亡等事件在内的联合终点。
虽然入组病例多，但由于终点事件发生率较低，在统计学上很难得出孰优孰劣的结论，比较组间各终点事件发生率的 p 值无统计学意义。
朱教授指出，通过研究可以看出两点：一是终点事件发生率低，且各事件发生率之间没有明显差异的趋势；二是安全性方面，大出血的发生率非常低。尽管这项临床研究的统计学力度不够，但它提示我们在复律患者中使用新型口服抗凝药 Edoxaban 和使用依诺肝素与华法林进行准备或无区别。
该研究未对延迟复律患者行复律前食管超声检查，那么延迟复律患者是否需要做食管超声？在我国当前的临床实践中，对患者进行 3 周的抗凝治疗后，为排除栓塞可能，医生还是会考虑做食管超声。而在该研究中，未行食管超声的延迟复律患者和行食管超声的早期复律患者的终点事件发生率并无太大差异，因此认为对延迟复律患者可以不做食管超声。
当然，具体情况还需根据我国情况和患者实际来决定。总的来说，这项临床研究为我们提供了新思路：在电复律之前可使用新型口服抗凝药 Edoxaban。之前已有研究证明利多沙班和利伐沙班也可用于电复律之前的抗凝。所以，新型口服抗凝药将来必然会在电复律中发挥很大的作用。
ANNEXA-4 临床试验
这是一项关于 Xa 因子抑制剂的逆转剂 Andexanet Alfa 的研究。Xa 因子抑制剂目前还没有逆转剂上市，而去年另一种新型口服抗凝药达比加群已经有一种单克隆抗体逆转剂经 FDA 批准上市。逆转剂不仅可以逆转抗凝治疗后出血或需要手术的患者的抗凝作用，同时也增加了医生使用新型口服抗凝药的信心。
直接凝血酶抑制剂的逆转剂出现后，我们需要 Xa 因子抑制剂的逆转剂，Andexanet Alfa 不是针对某种特定 Xa 因子抑制剂，而是针对所有 Xa 因子抑制剂的逆转剂，其作用对象甚至还包括低分子肝素，它也是一种 Xa 因子诱导剂，结构和 Xa 因子很相似。
在进入血液以后，可以直接和 Xa 因子抑制剂结合，甚至可以同结合在 Xa 因子上的抑制剂结合而将其释放出来，从而恢复 Xa 因子的活性，这是它的作用机制。因此，它是针对目前应用的利伐沙班、阿哌沙班、Edoxaban 和低分子肝素的一种多药物逆转剂。
这种抑制剂前期已在健康志愿者身上进行试验，提示它可以很好地恢复 Xa 因子的活性。但如果只是通过静脉注射负荷量，药效会在一定时间后反跳，因此给药时要在静脉注射负荷量后加用维持量。这项试验的设计也是如此，先给予静脉负荷量，然后使用维持量用药 2 小时，主要终点是观察 Xa 因子抑制剂的活性。该结果达到了主要终点，在给药后 Xa 因子抑制剂的活性下降 90% 以上，在维持给药时可以保持 Xa 因子抑制剂处于低活性状态，停药后稍微有点反跳，但已经是在几个小时以后，抑制剂的作用基本上消失了。
与达比加群逆转剂试验不同的是，该试验入组的都是出血患者而没有需要手术的患者。从临床角度看，研究由事件终点委员会判断止血效果，评价中止血效果好和比较好的比例达到 79%，这是大家可以接受的结果。
使用 Xa 因子抑制剂的逆转剂会带来一个问题：患者是不是会出现血栓。因为此时患者血液中已经没有抗凝剂了。这项试验中有 18% 的患者出现了血栓栓塞，但他们认为对于高危患者，这个血栓栓塞发生率在可以接受的范围内。另外，出现血栓的患者中只有 1 例事先使用了抗凝药，所以，血栓栓塞和卒中的发生率可能较高，这也是未来需要观察的问题。
虽然有了 Xa 因子抑制剂的逆转剂，但我们不能将其作为抗凝后出血时的唯一措施，如果使用新型口服抗凝药出现出血时，还是应该按照指南对小出血、大出血和危及生命的出血的要求，进行包括补充血容量、外科器械止血等在内的综合处理。如果患者在使用逆转剂的时间窗内，逆转剂的使用将有助于对出血的处理。
所以，该逆转剂是我们处理使用抗凝剂所致出血时的一种强有力工具。当然，该药物的上市还需要一定时间。因为在公布的结果中，入组病例中只有阿哌沙班和利伐沙班以及少量的依诺肝素，没有包括 Edoxaban。该项试验还未结束，在其提供完整的 Xa 因子抑制剂的逆转情况后，我们才能获取更多的数据。
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