郭艺芳教授：治疗HDL、LDL、甘油三酯的终结靶点在哪里？

高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯的治疗靶点

 

首先我们应该阐明一个问题，就是如何正确认识流行病学研究成果和临床干预策略之间的关系？我们在流行病研究中经常发现某些因素和某些疾病的发生发展之间存在密切关系，但是我们很难通过流行病研究发现和阐述它们两个之间确切的病理生理联系。在这种情况下，流行病研究可以为我们提供进一步研究的思路或者指导方向，但是我们不能直接把它作为临床干预的依据。比如说我在流行病研究中发现F因素增高的人群发生D疾病的风险明显增高，于是有些学者就把此现象作为临床干预的依据，提出因为F因素高时D疾病发生的风险也增高，因此F因素是D疾病的致病因素，于是就使用各种手段、各种药物去干预F因素，想通过这种措施来降低D疾病的发生。这种思路有一部分是对的，但是大多数是错的。因为流行病研究的结果并不能证明F因素为D疾病的致病因素。

 

关于各个血脂指标问题， LDL胆固醇即低密度脂蛋白胆固醇的临床意义是没有任何争议的。低密度脂蛋白胆固醇和动脉粥样硬化心管疾病之间的关系肯定是很密切的。LDL胆固醇的增高肯定会导致心血管疾病的发病风险明显增加。如果通过非药手段或者药物手段把LDL胆固醇降下来，就可以显著降低心血管疾病的发生率以及心血管疾病的死亡率，这一点是没有任何争议的。目前，关于LDL胆固醇的干预存在的争议主要在于是最佳目标的确定，即需要把LDL胆固醇降到多少的问题。根据我们国家现行的血脂异常防治指南，要求把高危患者的LDL胆固醇降到2.6mmol以下。极高危患者即急性冠脉综合征或冠心病合并糖尿病的患者则要求降到2mmol以下。但目前很多学者认为应该把LDL胆固醇降的更低，这样可使患者更安全。这种观念主要来自胆固醇理论。胆固醇理论在1913年首次被提出，直至现在现在已经整整100年了。它的核心为：胆固醇是动脉粥样硬化病变的主要成分，没有胆固醇就没有动脉硬化。所以现在很多学者认为应该尽可能把低密度脂蛋白胆固醇降到更低的水平。这样制造斑块的原料少了，患者就更不容易发生斑块了。现在国内外为很多学者都提出应将LDL胆固醇的目标值降低。有学者认为应降低到50mg或者1.4mmol才是更加合理的。目前我们国家指南还没有做相应的改变。

 

关于HDL胆固醇应该怎么干预，我讲流行病理研究和临床干预策略之间的关系就是为了解释这个问题。大量的流行病研究发现在HDL胆固醇即高密度脂蛋白的胆固醇降低的人群，发生心血管疾病风险要显著增加。根据这些研究结果，很多学者认为既然高密度蛋白胆固醇降低能导致冠心病，所以应该积极干预，升高HDL水平。但是仅仅根据流行病学研究不能得出这种结论。我们需要通过一些其他的手段，特别是临床干预试验回过头来检验这种推理的正确与否。但是最近几年以来，陆陆续续揭晓的一些大型的临床试验并没有证明这种观点。虽然流行病学研究发现，高密度脂蛋白的降低会增加心血管疾病的发生率，但是通过药物手段把高密度脂蛋白胆固醇升高以后，并没有给患者带来好处。原因是很多方面的。有人猜测是升高的幅度不够，不足以产生显著的保护作用。也有人说升高HDL的方向没错，但需要恰当的药物。现有的两项临床试验，一个叫AIM-HIGH，一个叫HPS，都是用烟酸做的。一些学者认为现有研究的失败并不代表升高HDL的理念的失败，而是烟酸的失败。那么对于HDL降低的患者是否应该进行药物干预？现在还有争议。但是到目前为止，我认为不应该利用现有的药物干预HDL。如果在临床上发现患者是有HDL胆固醇降低的情况，我们就要做下列几点。第一、检测低密度脂蛋白胆固醇是否达标，如果不达标，我们首先使用他汀。因为他汀除了降低低密度胆固醇以外，还能够升高HDL的水平。第二、如果低密度脂蛋白指标是达标的，这时只能建议患者改善生活方式，不应该为升高HDL胆固醇而去使用调脂药物，这是我的个人观点。我国目前的指南也是这样推荐的。将来有了更多的证据，特别是有了更新的药物，是否能够通过其它机制升高HDL胆固醇来带来好处，目前来说还不知道，还是要进一部观察。

 

关于甘油三酯的问题，流行病学研究发现轻中度升高的甘油三酯和不良心血管事件之间存在密切关系。但是到目前我们所获得的大的临床试验结果，并没有发现通过药物手段降低甘油三酯水平能够减少主要心血管终点事件的发生率。但是对这些研究进行事后分析或亚组分析，我们确实有发现一定的改善趋势。按照我们国家现行指南，我们对于甘油三酯应进行以下的干预策略：如果患者的甘油三水平特别高，超过了5.6，我们应该马上启动贝特或烟酸治疗，去降低甘油三酯的水平。这时的治疗的目的是预防急性的胰腺炎，因为过高的甘油三酯水平使患者容易发生急性的胰腺炎，这是一种很严重的疾病。假如患者的甘油三酯水平是一个轻中度的升高，这时候还是需要先观察LDL胆固醇水平，如果它不达标的话，首先选择他汀来保证LDL胆固醇达标。当LDL胆固醇达标以后，再次检查甘油三酯水平，如果它还是不达标，我可以谨慎地在他汀的基础之上，加上贝特，努力争取甘油三酯的达标。这是目前我们国家三个指标干预的基本原则。

 

糖尿病患者一级预防中阿司匹林的使用

 

在所有的心血管药物中，有两种药物的地位是最肯定最关键的，一种是他汀，另一种就是阿司匹林。因为几十年以来，阿司匹林在心血管疾病一级预防和二级预防中的地位和所作出的贡献是特别特别显著的，这是任何人都不能否认的。目前，关于阿司匹林在心血管疾病二级预防中的作用是没有任何争议的，只要患者已经发生了动脉硬化心血管疾病且没有阿司匹林治疗禁忌证，都应该使用阿司匹林，这是没有任何争议的。目前的争议存在于一级预防。糖尿病患者在一级预防中如何使用阿司匹林？如果一个糖尿病患者没有发生心血管并发症，是否使用阿司匹林在最近两年存在争议。争议主要来源于2012更新的欧洲心血管疾病预防指南。该指南认为在没有心血管并发症的糖尿病患者中使用阿司匹林治疗，净获益并不明显，所以不主张使用。而同期公布的其它几个指南，包括美国的胸科医师协会的指南ACCP9，这是目前国际上最权威的一个抗栓抗血小板指南。ACCP9指南对于阿司匹林在一级预防中地位做了非常强烈的推荐，它认为所有50岁以上的没有症状性心血管疾病的人都应该使用阿司匹林做一级预防，这与欧洲指南形成非常鲜明的反差。到了今年，几个月之前刚刚更新的欧洲糖尿病和糖尿病前期和心血管疾病指南，同样是欧洲心血管疾病协会所指定的指南，指南中口气又稍微变的缓和。它认为如果没有心血管合并症的糖尿病患者，如果心血管风险水平是低危的，则不建议使用阿司匹林。如果存在其他的高危因素，心血管风险水平明显增高，仍然可以考虑使用阿司匹林。这是欧洲和美国的指南。之后，在今年年初在美国更新的ADA糖尿病指南,也认为如果糖尿病患者同时存在着其它的心血管危险因素，患者的10年心血管风险会超过10%。所以这类人群应该使用阿司匹林作为一级预防。

 

我们国家的糖尿病指南也是参照美国ADA指南的标准来制定的，也认为如果糖尿病患者在同时存在2种或2种以上其它心血管危险因素时，就应该使用阿司匹林。我们在临床工作中应该怎么办？这里插个题外话，我们在临床工作中如何对待国外的指南和国内的指南？现在的信息特别发达，世界各地的主要学术机构在发布新指南之后我们都能够在很短的时间内知道。包括欧洲指南、美国指南、日本指南和加拿大指南等。各个指南所作出的推荐和建议往往是存在差异的，临床上我们还是应该以我们自己的指南为主。因为我们国家的指南是针对我们国家的人群并结合我们国家流行病特征所制定的。我们可以把国外的权威学术指南作为学术探讨的材料，作为一种学术研究的重要参照，但是绝对不能把它直接运用于我们的临床实践。我们应该在临床上应该依照我们自己的指南。对于糖尿病患者，阿司匹林的使用同样如此。我们在临床中如何判断是否对糖尿病患者使用阿司匹林。如果患者没有心血管并发症，则按照我们自己的指南。今年刚刚发表了抗血小板治疗中国专家共识，该共识充分参照了最近新的研究成果以及一些国内外各种指南所做的推荐和建议，针对我们国家具体情况给出了很多的建议。这指南认为如果一个糖尿病患者存在下面两种或两种以上的因素，就应该使用阿司匹林做一级预防：第一，年龄大于50岁的男性和绝经期的女性；第二有高胆固醇血症；第三有早发冠心病家族史；第四有高血压；第五有肥胖；第六有吸烟。如果他同时存在2种或2种以上的因素，就应该给患者使用阿司匹林。因为这些人实际心血管风险实际上已经超过10%了，这时候使用阿司匹林做一级预防所得到的获益实际上明显超过所付出的代价。

 

丁香园：在降脂治疗方面，目前有一些新的研究和新型的药物，比如说PCSK9，阿利吉仑，该药物虽然不是一种降脂药物，但是在降低动脉粥样硬化上是有作用的。能否就目前新型临床药物上新的进展介绍一二。

 

郭艺芳教授：我个人对PCSK9寄予很大的希望。因为这些年以来在降脂的领域，他汀是独占鳌头的，他汀的地位是目前其他药物无法替代的。因为它降胆固醇更强，证据很充分。但是你刚才提到的新的药物PCSK9，这类药物在一期二期的初步研究方案下发现它能够使LDL胆固醇水平降低40%。这个幅度和他汀是相当的，比贝特类，比烟酸类，比鱼油，比其它的都要大。从胆固醇降幅来讲和胆固醇理论来讲，是非常有前景的。但是前景仅仅是前景，PCSK9并不能挑战他汀的地位。根据医学伦理学，我们在设计临床试验的时候，如果患者具备了他汀的治疗适应证，那只能在他汀治疗基础上选择再加或者不加新药，也就是说我们没有机会在心血管高危人群或心血管疾病人群中去做其他调脂药物的试验，没有用新药和安慰剂去对比的机会。我最看好的是它将来可以和他汀一起合用，他汀能降40%左右，再用PCSK9再降40%左右，那胆固醇降的幅度就相当的大了。根据胆固醇理论，没有胆固醇就没有动脉硬化，只要能通过安全有效的方法将胆固醇降到一定低的水平，那就能显著的抑制患者发生动脉硬化的风险，所以说我特别看好这个新药。

 

关于阿利吉仑，这个新药刚上市也曾经被寄予很高的希望，但是有句话叫“早起的鸟儿有虫吃”，它起的太晚了，在它之前已经有了ACEI和ARB，这些药的研究都已经取得了很多的证据。在此情况下，比如要做降压治疗试验，如果患者没有ARB和ACR的禁忌证，就不能不给患者使用。所以现在阿利吉仑即直接肾素抑制剂拥有的证据都是在ARB和ACEI的基础治疗之上，再加或者不加阿利吉仑，得到的结果都挺让人失望的，包括前段它抗动脉硬化作用。在这方面我认为阿利吉仑是直接肾素抑制剂，直接抑制RAS系统。它的主要优势体现在降压方面和在心衰治疗方面，抗动脉硬化不是它的优势，所以说它在动脉硬化病变发生发展方面没有取得效果也并没有令人感觉到意外。因为它不像他汀那样直接干预到动脉硬化病变。我们应该对于新药采取一些更宽容的态度，不能因为它早期的一些试验的失利，就否定了它的地位，包括其它的一些新的治疗理念、新的治疗药物和治疗技术也都是如此。某种新的东西刚出现时可能表现得不尽如人意，但是不能一棍子打死，要采取一个相对宽容的态度，在密切的观察下给它一个考验的机会。可能随着时间的延长，它的各方面确实表现都不好，那就自生自灭，也可能随着时间越来越长，它在某些方面的优势会逐渐体现，则可以弘扬光大。我们要避免走两个极端。对于新的治疗理念，新的治疗技术，我们在对它根本都不了解的情况下一下子否定。也不能粗暴地认为它没什么前景，直接一棍子打死，不给它任何发展机会。这两个极端我们都应该避免。

 

丁香园：刚才讲到PCSK9和他汀治疗。目前他汀治疗对于某些降脂患者治疗是无效的，可否从机制上探讨一下。

 

郭艺芳教授：确实有过一些病人，但是真正无效的病人并不多见。有这么几种情况，一种是患者根本就不能耐受他汀，另一种是患者使用他汀之后而胆固醇下降幅度很小。有的人做过一些机制方面的试验，有学者认为它可能跟基因突变有关系。但这方面的研究很少，而且没有形成一个确切的结论。所以说尽管有少数无效的病例存在，但并不能否认他汀在药物治疗中的主导地位。

 

丁香园：请问近十年来在您所在的领域，有哪些治疗技术和治疗手段给你留下最深印象的。

 

郭艺芳教授：我认为是急性心梗的绿色通道的建立。这能保证急性心肌梗能在尽可能短的时间内得到救治，得到有效的血运重建。这个新的治疗理念挽救了大量心梗病人，也使大量心梗病人的预后得到改善。罪犯血管开通的越早，保留的存活心肌越多，患者的存活后的心功能就越好。另外，最新的PCI技术也发展地非常好，最近出现了可吸收药物支架。我十分看好，因为传统的金属支架和药物支架都会在人体内永久地保留，会对血管内皮形成长期的刺激，而这种可吸收药物支架可使血管内皮处于自然状态。但这种技术的临床价值以及对患者远期预后的影响仍有待于更多的研究观察。

 

丁香园：目前心血管疾病的发病有越来越年轻化的趋势，请问您在预防和治疗方面有什么可以分享一下的吗？

 

郭艺芳教授：这种趋势归因于经济快速发展。经济快速发展本身是可喜可贺的，但在这过程中却给我们的身体健康带来了不好的影响。拥有了钱和车后，人们越来越少地参与到运动中去；吃的食物越来越好，经常摄入高热量饮食；工作节奏越来越快，压力越来越大，节奏越来越紧凑。于是我们的交感神经系统活性水平越来越高，导致了心血管疾病的高发。我想给大家几项建议：时刻关注生活方式，少吃高热量食物，多走路，控制好体重，不要酗酒，减缓工作压力，适时放松。工作和事业并不是生命的全部，健康的身体是事业成功之本。尽量避免不健康的生活方式。只要注意到以上几点，我们就能保持身体的健康。

 

丁香园：再次感谢您接受我们的采访，祝您工作顺利！