Framingham心脏研究发展历程和启示
Framingham心脏研究是美国医学史上最重要的流行病学研究之一，是一个长期、持续的心血管病学研究，为了解心血管流行病学和危险因素提供了大置的信息，掀开了全球心血管领域疾病防治历史的新篇章。本篇回顾了Framingham心脏研究的发展历程，以及该研究在动脉粥样硬化、高血压等方面做出的卓越贡献和带来的示。
一、Framingham心脏研究的研究背景
1930-1950年，美国的肺炎、流感、结核等传染性疾病逐渐得到控制。然而，1940—1950年间，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)却迅速增长。到1950年，美国三分之一的男性在60岁之前就已患CVD，其患病率是癌症的两倍。 CVD成为美国的头号致死性疾病。也是第二次世界大战后平均寿命仍未超过45岁的原因。
当时无人知道心脏病和卒中的病因，也无有效的治疗可以延长寿命或使患者生存。来自世界各地的统计也表明。动脉粥样硬化性心血管病是一个世界性的问题。当时大多数医生人认为动脉粥样硬化是不可避免的衰老过程，而高血压是心脏泵出的血通过老年人变窄的动脉而形成的。但也有人认为心血管病是可以预防或可以延迟进展的。
因此，关键是鉴别CVD危险因素和了解疾病进展特点，才可能采取预防和治疗措施。需要设计一个流行病学研究来揭示CVD的病因和流行病学特征。而能达到上述目标的研究将是长期和花费巨大的。超出了任何一个调查者或私人机构的能力。
在一批有识之士的倡议下，1948年美国联邦政府赞助美国国立心脏、肺和血液研究所(Nationa Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI)启动了一个雄心勃勃的、可行的流行病学研究——Framingham心脏研究(Framingham heart study.FHS). 1971年波士顿大学开始参与合作。
二、FHS的研究目的和研究假说
FHS研究的目的是通过长期随访一个无CVD、未发作心肌梗死或脑卒中的大规模人群，确定导致 CVD的共同作用因素和疾病特征。 FHS设计了 1个主要目标和2个次要目标。主要目标为得到动脉粥样硬化和高血压性心血管病流行病学数据:次要目标为代表性的人群各种心血管病患病率数据，以及验证各种诊断程序的有效性。
FHS最初的研究假说是心血管健康受环境因索和遗传因素的影响，主要包括： CVD随着年龄的增加。男性发病更早和更多见:高血压、吸烟、嗜酒、高体重、糖尿病、血胆固醇水平、血红蛋白等能增加心血管病风险;增加体力活动、甲状腺功能亢进可减少心血管疾病的发生发展;有CVD的人，痛风发生率较高等。
这些研究假设确定了病史采集内容和随访过程中需重复的检査。研究假设也随着科学发展而不断改进。例如后期增加的新项目包括纤维蛋白原、apo脂蛋白、高密度脂蛋白和低密度脂 蛋白。以及超声心动图和运动心电图等。
三、Framingham-改变了美国心脏的小镇
为什么选择Framingham镇？选择地点时考虑了各种地理、社会经济和其他因索，以适合于长期的流行病学调査。Framingham镇位于美国东北部马萨诸塞州，距离波士顿约50公里。1948年Framingham 镇的居民基本上是中产阶级白人，拥有足够的人口数童以纳人样本；包含了各种社会经济和种族。
便于亚 组对照分析;人口相对稳定，便于长期随访(就业机会的多样性支持经济稳定）；附近有医疗中心(2家综合医院)，可以提供咨询;镇上医务人员都非常支持这项研究，并与参与者成分合作;卫生部门完善，且工作人员帮助提供死亡证明信息等重要统计数据；Framingham曾成功开展过—项近30年的肺结核研究，这种合作精神1948年仍然存在。
这些因素使Framingham成为改变了美国心脏病学发展的小镇。FHS研究人员在Framingham镇招募了5209名30〜62岁男性和女性(也是第一个纳人女性人群的大型心血管病流行病学研究)进行第一次体检和生活方式记录，以便以后分析相关心血管病发展的共同模式。自1948年，参与者每两年回到研究组，持续接受详细的医学史记录、体格检査和实验室检査。
四、FHS研究的发展历程
该研究计划持续20年后即1968年，美国进入了一个集会抗议马丁 。路德 金被暗杀、公民权利斗争、围绕越南战争进行争论的特殊时代。关于FHS是否还继续也存在争论。NHLBI召开了一个委员会会议，认为经过20年的研究后，FHS已经积累了关于心脏病的大量数据，验证了研究假说，可考虑终止研究。
然而，当时项目研究主任Thomas Royle Dawber教授搬迁到波士顿，担任波士顿大学预防医学系的 主任，开始为项目筹集资金，促使研究继续进行。1971年，该研究纳人了第二代人群——原参与者的成年子女及其配偶5124人(Offspring Study)，参加类似的检测。每3年随访一次。
1994年纳人了一个更多样化的Framingham小镇居民群体，称为“Omni队列”，观察亚、非、拉裔少数民族与拉丁裔人群CVD的异同，现已募集500人以上（FHS现有 64989人，少数民族为11464人)进行研究。
2002年4月的研究进人了一个新阶段，纳人第三代参与 者——原队列参与者的孙子和孙女们。这一步非常重要，以增加心脏病和脑卒中对家庭影响的了解。在子代参与者的帮助下，研究可能应用新的和更好的方法来预防、诊断和治疗心血管疾病。
第三代研究的第一阶段已于2005年7月完成，约4095人参加。每2〜4年，研究参与者均会接受详细的医疗检査包括病 史采集、抽血化验及检査，如骨扫描、眼科检査和超声心动图等多方面评估他们目前的健康状况。
五、FHS的研究成果
FHS通过多年监测和随访，鉴别了导致心血管疾病的主要危险因素:髙血压、高血脂、吸烟、肥胖、糖 尿病和缺乏体育运动，以及相关因素，例如血液中甘油三酯和HDL胆固醇水平、年龄、性别和心理因素，以及更进一步的危险因素如同型半胱氨酸等。虽然FHS的样本主要是白人，但确定的主要心血管病危险因素也已在其他研究中被证明广泛适用于不同种族人群。
在过去的66年中，FHS在世界顶尖医学杂志发表2600余篇论文(图1）三代研究对象、来自NHLBI、波士顿大学等及合作者的研究成果已经革新了对动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、外周动脉疾病和心律失常的流行病学的理解、治疗和预防观念。心血管病危险因素的概念已成为现代医学课程的一个组成部分，并在临床实践中引导开展有效的预防和治疗策略。
FHS目前已非单纯心血管病研究，现研究所所长Levy将研究分三期第一期(1948一1978年)致力于传统究、如临床观察、血液生化、心电图和胸片等;第二期(70年代后期〜80年代)引进新的技 术与方法进行观察，如超声心动图、颈动脉斑块测定、运动试验、Holter监测;第三期(80年代后期至今)致力于分子遗传学定位与危险因素及CVD相关的特殊基因，进而研究其他常见疾病与基因的关系。
FHS除利用其原有的检査方法外，还不断增强其研究能力。因此能持续做出重要的科学贡献。新的诊断技术，如超声心动图(心脏的超声检査）、颈动脉超声，心脏和大脑的磁共振成像，心脏和血管CT扫描、骨密度（用于监测骨质疏松症）检査，已被纳入过去和现在的研究方案中。
除原有研究基础目标外，NHLBI和FHS研究人员正在将他们的研究扩大到其他领域，如遗传因素在 心血管疾病中的作用。正在进行的一个项目将从第一代和其后代参与者中培养出细胞株。FHS研究人员还与全美和全球的顶级科学家合作，研究衰老、卒中、老年痴呆、骨质疏松症、关节炎、营养、糖尿病、眼病、听力障碍、肺部疾病和常见疾病的遗传模式。
近年来,FHS已进入对第三代人的研究，并且研究方法上已加入了基因的研究，有关家庭遗传的模式、可遗传性和基因相关性、分子标记物的研究。相关性研究包括传统的基因相关性研究，如在备选基因 中验证心血管风险和基因多态性（单核苷酸基因多态性single－nucleotide polymorphisms，SNPs)的相关性，以及全基因组的相关性研究。研究已积累了三代参与者。
超过5000人的血液样本的DNA文库。该库将帮助研究人员调査疾病是否以及怎样在家族中发展，并确定一系列严重疾病的基因。FHS因其推动了对心血管疾病的认识、预防和治疗的贡献而闻名。然而，“好戏还在后头”，随着新技术的出现，今天 Framingham的科学家利用三代Framingham家族收集的丰富的遗传学数据。
在特定的染色体和基因上确定如高血压或高胆固醇等疾病相关的定位区域，以寻找疾病发生的分子基础和心脏疾病发展中起作用的新的危险因素，并寻找冠状动脉和主动脉粥样硬化的“亚临床”证据。
六、FHS队列的偏差
1948年至1950年首批纳入的研究对象均为志愿者。20〜70岁的成年人愿意做CVD检査者均可纳入。研究者预期6个参与者中会有1人患心血管病。结果他们发现50个参与者中才有1个人患心血管病。因为研究队列不是随机的,它比一般人群更健康。而且所选样本的问卷回收率只有68.7%。研究人员已经意识到了这些问题，并进行了讨论。FHS的样本比一般人群更健康，可能会低估患病率。
近期FHS也受到一些质疑，认为高估了心血管疾病的风险，高估了危险因索，尤其是在低危人群，如 英国人群中。FHS研究人员一直都知道，该研究可能无法完全代表整个美国人群，并已多次与其他地区相比较，以验证其结论的普遍适用性。
七、类似的研究
Busselton Health Study，1966年在澳大利亚西部的Busselton镇开始,持续了15年。其数据库由西澳大利亚大学管理。虽然Busselton Health Study和FHS在许多方面有相似之处，Busselton Health Study调査了FHS中未调査的一些因素，例如:睡眠呼吸暂停综合征。
Caerphilly 心脏病研究，也称为 Caerphilly 前瞻性研究(Caerphilly Perspective Study，CaPS)，是一个前瞻性的流行病学调査的队列。从1979年开始，在英国南威尔士一个典型的小镇抽取代表性的人群样本。这项研究收集了大董的数据，已出版了超过400篇医学文章，尤其是在心血管疾病、认知功能和健康 的生活方式等方面。
China-Cornell-Oxford Project,也称为 China-Oxford-Cornell Study，在周恩来总理因膀腺痛去世后，20世纪80年代，中国国家领导人遨请美国专家团对中国人的饮食和健康做一次研究，由中国政府、美国康奈尔大学、英国牛津大学共同合作，在中国65个乡村调査了 6500例农村居民在饮食、生活方式和疾病 死亡率的特征。研究的负责人康奈尔大学营养生化学的T. Colin Campbell博士在2004年出版了《中国研究》。
《中国研究》是一本曾在美国引起巨大反响的书，它深深改变了美国人的生活方式。作者以当时中国人健康状况为研究对象，以对照美国人不健康的生活方式。
作者发现，美国社会过多摄取蛋白质造成了肥胖、骨质疏松、抵抗力下降等问题，相比之下，当时中国人以素食为主，他们承担着更艰苦的工作，但心脏病、糖尿病等发病率却相对较低。该书—度引领美国营养学，喜欢快餐与果汁的美国人开始转向素食和蔬菜，遗憾的是，今天富裕起来的中国人已丢掉传统的生活方式，所以China-Cornell-Oxford Project的研究 仍对我们有启迪意义。
八、FHS的启示
FHS已发表了超过2600篇医学文章，总体认为其突出的优点是前膽性设计和长期的随访，以及研究结果的实用性。其次，FHS开始的年代，尚无积极的治疗措施，如降压药的使用，便于观察疾病危险因素 和随访疾病发展的“自然史”。这是理想的评估发病率的研究，很少有研究具有这样的优势。
我们回顾了FHS心脏研究的背景和发展历程。虽然FHS并非完美，但在开始后的66年中始终不断发展，与时俱进，并持续提供有价值的信息。FHS是美国联邦、州政府和地方机构的共同合作、共同创造成就的最佳典范。
FHS也是一个髙水平、敬业奉献的集体。正是三代研究者和参与者共同努力，才能为人类心血管病防治做出贡献。在第一代中失访率不到4%，许多居民已迁移至西部，夏威夷与国外，仍不远千里按时回到Framingham接受随访。
通过几代人持之以恒的努力工作，FHS研究的重大意义越来越明显。正是由于FHS证实了“胆固醇增高1%，冠心病的危险性增加2%，使得美国在20世纪70年代启动了“国家胆固醇教育计划（national cholesterol education program，NCEP)”，经过不断的改进和深人推行，最直接的结果就是从70年代末开始，美国的心血管病死亡率从上升达到持续而平稳的下降。这一“拐点”的出现，与Framingham研究直接 相关。
美国的经验给全世界带来了启示:一级预防至关重要，分析美国冠心病死亡率下降的原因，44%归因于一级预防，其中降压占20%，降胆固醇占24%。许多国家开始重视一级预防，芬兰等国家也出现了心 血管事件的“拐点”。
中国目前心血管病的发病率和死亡率生在快速增长。社会经济的发展，不良生活习惯明显增加了心血管病。心血管医生追求采用高精尖技术治疗心血管事件，却相对忽略了预防，治疗效果并不理想。美国 FHS对心血管疾病的防治带来很好的启示。2010年，美国AHA专家委员会提出新的10年健康目标，即“AHA2020健康战略”。
到2020年，全美心血管健康改善率达20%，由心脑血管病导致死亡率降低20%。而在2009年中国卫生部提出了“健康中国2020战略”。作为心血管医生需要转变观念，首先是从 “Intervention”到“Prevention”的转变，不仅会做介人治疗，更要主动预防。
其次是从“Skill”到“System/ Model”的转变，由单纯追求技术到完整防治模式;第三是从“Number”到“Data”的转变，重要的不是数量， 而是建立完善的数据库，这样才能用于指导和改进临床实践;第四是从“Disease”到“Health”转变，不要仅治疗疾病，而是要关注整个人群的健康。
中国国家卫生和计划生育委员会提出了“关口前移、重心下移”，强调降压和调脂、控烟的基本措施在基层防治心血管疾病中的重要性。心血管医生不仅要治疗患者，更重要的是防治危因素，提倡健康的生活方式。要我们积极做好—级预防工作，中国心血管病发病率和死亡率下降的“拐点”有望在不远的将来带来。
