张运教授：动脉粥样硬化的抗炎治疗是纸上谈兵吗？
张运教授主要研究方向是动脉粥样硬化，在此次长城国际心脏病学会议中详细介绍了随诊超声心动图以及动脉粥样硬化的抗炎治疗，其在今天的专访中针对动脉粥样硬化的发病机制、治疗方案做了详细解读，并指出目前研究结果提示白介素－1β是未来治疗动脉粥样硬化的靶点及研究方向。
动脉粥样硬化是导致心血管疾病的主要原因
动脉粥样硬化是所有心血管病人当前的主要敌人，心血管系统疾病实际上包括心肌梗死和脑卒中，把它们统称为cardio vascular disease（CVD），实际上是同一个病理在不同血管上的表现，如果表现在心肌的冠状动脉上是心肌梗死，如果动脉粥样硬化发生在脑血管上就是脑卒中，所以实际上是同一个病理在不同临床上的不同表达形式，所以现在统称为CVD。
动脉粥样硬化经过多年来的研究后，每天对它的认知就会多一点，每年都会比上一年明白的多一点。但是距离最终阐明动脉粥样硬化的病因、发生机制、有效的预防、治疗策略等最重要的治疗目标还有很长一段距离要走，可以说在动脉粥样硬化的研究中，我们仍然处于社会主义初级阶段，这个初级阶段有多长还很难讲，可能是几十年，也可能是上百年。
动脉粥样硬化是环境和遗传相互作用的结果
随着现代技术的发展，我们已经知道了很多，可以概括为几个方面，一个是在定义方面，可以感觉到现在大家已经更多的知道genetic，就是遗传学病，过去强调危险因素－－环境因素，现在更多的知道动脉粥样硬化是一个环境和遗传相互作用的结果。
而且这两者在不同的个体上的发生比例差别很大，比如有的人抽烟、高血压、肥胖等危险因素很多，但是有些人几乎是一点危险因素都没有，环境因素对于他来说是zero，但是却发生了动脉粥样硬化，那是因为他的遗传因素有问题。
但是哪些靶点、哪些基因出了问题还是说不清楚。我们目前正在从GWAS、蛋白组学、mRNA找这些遗传层面威胁心血管的因子，每天都有新发现。anyway，我们正在朝着这个目标努力奋进，所以终有一天我们能比较清楚的去解释为什么环境因素影响小部分人患动脉粥样硬化。
胆固醇从哪儿来？
第二是在发病几率方面，过去的一些叙述有两点很重要，一个是组织浸润，现在仍然在研究LDL是哪来的，脂核中的脂质是哪来的，它们是从血浆当中来的，血浆有一定程度的功能不良、穿过内皮，LDL（低密度脂蛋白）沉积到内膜下，形成最初的脂质条纹，最终形成脂核。
换句话说，那些胆固醇是哪里来的，胆固醇还是从血浆中来的（脂褐素的应用），胆固醇比较有意思的是四环结构，四环结构一旦合成，身体没有办法消灭它们，任何细胞都没有办法将其化解掉-可以氧化、可以修饰，但就是不能将其破坏掉，就像Ca3一样，Ca3是一种能量物质，它一旦合成，各种细胞都能利用它来分解获得能量，胆固醇合成后的作用是细胞膜需要胆固醇，激素需要胆固醇，但不是由其提供能量而是提供一种结构。
胆固醇一旦合成四个环，情况就很糟糕，除了从胆道、粪便排出以外，机体就没有办法把四个环消灭掉，换句话说，胆固醇比较顽固，量多的话就会到处沉积，比如巨噬细胞吞噬以后也无法消化，胆固醇还是存在于细胞中，会引起细胞的凋亡、坏死，所以任何细胞都是无法破坏胆固醇的四环结构的。
但是对于甘油三酯，任何一种细胞都可以利用它，这就决定了抑制胆固醇的合成、促进胆固醇的排泄的重要性，机体细胞天生不能破坏胆固醇，所以胆固醇从血浆细胞进入后无法渗透，一部分胆固醇从滋养血管渗出，或者从血管外膜进入，还有一部分胆固醇在发生过程中毛细血管破裂，这样的话红细胞表面带胆固醇非常多，会迅速增加环氧环脂质核的大小。
第四个途径是斑块分为稳定和不稳定，实际上现在看来稳定斑块经常发生脱离，没有任何症状、没有血栓，不是说血栓一破，就发生心梗，OCT很多病人的血栓都破了。人体的抵抗能力很强，能够进行修复：把红细胞包进去，所以红细胞造成了脂核内胆固醇的丰富来源，四个途径造成胆固醇进入，所以胆固醇起了很重要的作用，这是为什么目前它汀类药物有神效的原因。
抗炎治疗之路仍漫长
第二个很重要的就是炎症反应，我们开始觉得胆固醇进入以后可以老实待着，但是后来发现胆固醇会引起炎症，炎症是斑块发展的很重要因素，开始的时候，initiate factor LDL起到很重要的作用，导致了斑块的发生，但是在发展的过程当中后续的很多discovery发现和炎症有关系，所以我们要抗炎。
在治疗方面我们比较有效的是它汀，它能够降低LDL，还有其它的抗炎作用，现在更大的希望寄托在PCSK9上，这是一个新的降低胆固醇的靶点，因为这个基因是低密度脂蛋白受体，细胞内推溶酶体降解，所以就会减少逃跑，key function是基因就会使高速血溶增加，单克隆抗体希望能够明显降低胆固醇，如果和它汀合用，效果会更好，因为途径和胆固醇合成酶类是不一样的。
新的治疗靶点在抗炎方面尚无成功案例，实验说明较CRP具有抗炎作用，但是还是降胆固醇药物，所以目前抗炎药物都失败了，包括最近我们在参加了mtPLA2，即磷脂酶2这样一个靶点的抑制剂，但是全失败了，所以抗炎的药物还在努力，但是进程还是非常的缓。
综合性临床实验看好的就是白介素1β分子的抑制剂，胆固醇变为胆固醇结晶的过程中会激活m小体，即NMDAR1，下一步是激活白介素1、白介素1释放炎症因子，只要阻断白介素1就阻断了整个炎症通路，希望阻断白介素1，但是发现会导致血脂增高，所以阻断亚型-白介素1，阻断以后就会有明显的抑制炎症作用。
所以这个临床实验做的过程中也利用了单克隆抗体，我们对它还是抱有希望的，抗炎的路还有很长，是因为涉及到很多炎症因子，抗一个肯定不行。
关于“太阳系”学说
关于“太阳系”，过去认为狭窄就是心肌缺血，心肌缺血就是狭窄，通常是对应关系，因此半个多世纪以来在心脑血管通常只有一个概念：病人心绞痛来了，造影50%以上没有问题可以回家，病人虽然感到疼痛，但是没有问题，可以回家吃点维生素。
但是如果是大一点的问题，则必须吃药，所以50%成为法则造影，和临近所谓正常段相比，如果狭窄段<50%回家，大于50%狭窄则要严肃处理， 所以50%成为法则，但是这些年来随着造影技术的运用增多，更多的影像技术运用到其中来，比如CT发现狭窄和缺血之间不是对应关系，很多狭窄没有症状，典型的例子是CTO，病人完全阻塞但是没有心肌缺血。另外一个例子是病人没有狭窄，做的实验15000个病例，造影没有问题，但是疼，回家后死亡率和血管病是一样的。
这启发了我们什么是心肌缺血，怎么来理解心肌缺血，现在有一个看法是心肌缺血过于重视管腔狭窄，就像是过去的“地球中心说”，那是罗马教徒的反动学说：地球是中心，所有的行星围着地球转，类似于这种的“斑块中心说”，要破除并代之于哥白尼的“太阳中心说”，要把太阳放在中间，也就是我们所说的心肌细胞，心肌细胞是关键，它决定以后疾病的发展。
狭窄只是其中的一个月亮—狭窄和缺血之间是月亮和太阳的关系，月亮的区域很大，狭窄的区域也很大，但是除了月亮还有其它行星，包括灌注痉挛是造成心肌缺血的重要原因，比如微血管病变，这两点已被写到《公众指南》当中，其它比如血小板功能问题则没有。所以这六大行星集合在一起影响到的太阳，提倡重视心肌缺血，不要被50%法则有更多的禁锢。所以面对病人时狭窄无所谓，重要的是看有无缺血。
张运教授，山东大学齐鲁医学部部长，山东大学齐鲁医院心内科教授，美国心脏病学院Fellow（FACC）、美国超声心动图学会荣誉Fellow（FASE）、欧洲心脏病学会Fellow（FESC）、山东大学终身教授、香港中文大学荣誉教授。
现任山东大学齐鲁医学部部长、教育部和卫生部心血管重构与功能研究重点实验室主任、山东省心血管病临床医学中心主任、山东大学齐鲁医院心内科主任。担任Nature Review Cardiology、JACC、JACC Cardiovascular Imaging、Heart等6种SCI收录杂志的国际编委、《中华超声影像学杂志》总编辑、《中华心血管病杂志》副总编辑等国内20多个杂志的总编辑、副总编辑、常务编委或编委。
