长城会专访：严晓伟教授谈高密度脂蛋白胆固醇相关研究进展
在第二十七届长城国际心脏病学会议上，北京协和医院心内科严晓伟教授就高密度脂蛋白胆固醇相关研究进展等内容回答了丁香园的提问。
严教授提到，近年来在 HDL 研究领域有很多探索，特别是升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是否能带来心血管获益等问题引起了临床医师的关注。在以往的流行病学调查中，HDL-C 的水平和心血管事件之间呈负相关关系，即 HDL-C 水平越低，患者心血管事件的发病率就越高。
结合一些小规模的研究可以看出，升高 HDL-C 似乎可减少斑块形成，同时这些研究发现患者心血管事件的发生率有降低趋势，因此认为 HDL-C 水平越高，心血管事件可能就越少。
从该角度出发，人们就开始思考在 HDL-C 基线水平比较低的患者中，是不是可以通过升高 HDL-C 水平来减少心血管事件的发生，并进行了一系列研究，包括烟酸、CETP 抑制剂以及贝特类药物等升高 HDL-C 水平的研究。随着这些临床试验问世，人们对 HDL-C 又有了新的认识，认为单纯 HDL-C 水平不能反映干预后患者心血管事件的发生情况。
现在这方面有很多争议，有人提出 HDL-C 水平包括高密度脂蛋白颗粒数量可能都是一些中间终点，应更关注高密度脂蛋白颗粒发挥作用的过程，包括从细胞内胆固醇外流、高密度脂蛋白当中游离胆固醇的酯化、高密度脂蛋白颗粒和肝细胞清道夫受体的结合到肝脏排泄胆固醇的整个过程中，胆固醇逆转运是否通畅、是否有效率等，这些问题可能更为重要。
正是由于上述原因，人们开始更多地考虑如何研究高密度脂蛋白颗粒、未来如何发展 HDL-C 逆转运通路的治疗靶点等，这就是本次长城会《HDL 的再认识与展望》立题的背景。
目前，高密度脂蛋白颗粒抗动脉粥样硬化的研究方面，临床研究主要关注的是升高 HDL-C 是否有效。
关于烟酸的研究中，AIM-HIGH 研究纳入的是稳定型冠心病患者，HPS2-THRIVE 纳入的是急性冠脉综合征患者，但这两项研究都未发现烟酸升高 HDL-C 有任何临床获益，而且烟酸不仅能升高 HDL-C，还能降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，虽然可明显改善血液脂质谱，但患者的心血管终点事件并未下降。
胆固醇酯转运蛋白抑制剂，即 CETP 抑制剂，主要抑制高密度脂蛋白颗粒、低密度脂蛋白颗粒和极低密度脂蛋白颗粒之间的脂质交换，从而使高密度脂蛋白颗粒中胆固醇含量增加、颗粒增大，人们认为这样运送到肝脏的胆固醇的量就会增加，但研究发现虽然升高了 HDL-C 的水平，但胆固醇的排泄并未增加，可能与代谢通路并不通畅有关。
有关 CETP 抑制剂的临床试验，从 ILLUMINATE 研究、dal-OUTCOME 研究到今年刚发布的 ACCELERATE 研究，连续三个临床研究，使用了 3 种不同的 CETP 抑制剂都得到阴性结果。尽管用药后 HDL-C 在CETP 抑制剂治疗组能够升高 70% 甚至 130%，但患者仍未见临床获益。
这些研究结果带给我们很多启示与思考，在流行病学中发现了这种负相关关系，但临床干预却无法通过升高 HDL-C 降低心血管事件发病率，这就引导人们探索如何改善胆固醇逆转运的整个过程。
最新的研究思路将重点放在如何促进胆固醇逆转运的第一步，即细胞内胆固醇通过 ABCG1 或 ABCA1 受体转运到细胞外，然后转运给 Apo-A1 或高密度脂蛋白颗粒，这个过程实际上非常重要。如果能够促进这个过程，就能促进胆固醇的逆转运，当然这个过程本身是升高 HDL-C 的，所以并不是升高 HDL-C 没有作用，关键在于通过什么方式。
因此，未来研究不能将焦点放在 HDL-C 上，或者单纯看颗粒数量，而是关注细胞的外流、酯化、颗粒与清道夫受体的结合以及胆固醇在肝细胞内的排泄等环节，这样才能真正了解胆固醇的逆转运，进而探索相关治疗靶点。
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