分论坛A1：细胞与基因治疗
2014年国际临床和转化医学论坛的A1分论坛即“细胞与基因治疗”于2014年5月29日下午及30日上午在上海第二军医大学外训系举行。该分论坛由中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所承办。上海市健康科学研究所所长时玉舫教授、美国Memorial Sloan Kettering肿瘤中心细胞工程和基因转移与表达实验室主任Michel Sadelain教授担任该分论坛的共同主席。来自多个国家的7位专家学者在会上作了精彩的报告，报告专家有：美国新泽西Rutgers肿瘤研究所副所长Edmund C.Lattime教授，美国Memorial Sloan Kettering肿瘤中心细胞工程和基因转移与表达实验室主任Michel Sadelain教授，瑞典斯德哥尔摩临床免疫学与输血医学分部，Karolinska研究所临床干细胞研究室的Katarina Le Blanc教授，法国EFS (Etablissement Français du Sang) 中心医学科学主任Luc Sensebé教授，南京鼓楼医院风湿免疫科主任医师孙凌云教授，四川大学生物治疗国家重点实验室俞德超教授以及中科院上海生命科学研究院健康科学研究所所长时玉舫教授。报告专家分别介绍了各自研究领域的最新研究成果和长期积累的经验，与会专家、学者及参会代表围绕间充质干细胞的研究现状、免疫调节机制以及其在诸如自身免疫病等疾病方面的应用展开了热烈的讨论，并进一步探讨了从肿瘤微环境和免疫调节等方面入手的细胞和抗体疫苗治疗以及由基础研究到临床应用的发展，为今后建立交流与合作的国际平台打下了良好的基础。
一、干细胞临床治疗方面
作为干细胞临床治疗方面的重要应用细胞，间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSC）近年来受到了极大关注。基于其来源广泛且无伦理束缚，同时具有的免疫调节和分化再生能力，MSC被逐渐应用于自身免疫性疾病以及组织损伤等领域。随着研究的深入，关于MSC的认识也在逐渐被加深理解，Luc Sensebé教授就目前关于MSC的一些错误认识进行了纠正，例如：不同来源的MSC，其细胞形态、表面标志物、分化能力等均有不同，并且随着体外扩增代数的增长，其分化特性等也会随之发生改变。因此，在进行干细胞治疗时，需要对MSC的应用进行标准化的普及，对来源、体外扩增代数、培养条件甚至是治疗途径等进行最优化选择，实现从实验到临床的成功转化并且进行标准化操作。Katarina Le Blanc教授也就将MSC带入临床这一应用阐述了其观点。虽然供体和接受治疗者的HLA匹配度是否影响其效率仍然未知，关于MSC治疗应用也存在诸多问题，但是在数百位接受静脉灌输MSC的病人中，尚未报道过一例急性损伤。MSC在移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease, GVHD）和各种自身免疫紊乱中发挥的调节作用也进一步展示了其作为临床治疗细胞的可能性。
就其免疫调节作用，时玉舫教授实验室发现组织损伤中分泌的各种炎症因子可以招募MSC参与组织损伤修复，同时这些细胞也可以反过来影响损伤部位的炎症微环境。IFNγ和TNFα共同刺激可激活MSC，诱导小鼠MSC表达诱导型一氧化氮合成酶（iNOS），诱导人MSC表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），并同时表达大量免疫细胞特异性的趋化因子。而这些趋化因子可以招募更多免疫细胞到MSC周围，随后通过局部高水平的NO或者IDO代谢抑制免疫细胞。这些发现为MSC临床应用提供了重要信息，从而促进了MSC在临床治疗中的更好的应用。
来自南京鼓楼医院的孙凌云教授，则直接提供了临床MSC应用的病例，揭示了MSC作为临床治疗细胞的重要作用。孙教授实验室自2007年3月起开始应用家属骨髓或脐带来源的MSC移植治疗系统性红斑狼疮（SLE）。在SLE病人接受MSC治疗后4年内进行持续观察，发现病人的一系列病理特征（包括SLEDAI分数、蛋白尿水平、肾功能、血清中自身免疫性抗体和补体水平等）都得到了极大的改善，甚至能够观察到长期的组织修复。机制研究发现MSC能够通过重新平衡辅助T细胞和调节性T细胞来帮助治疗。随后，孙教授实验室也将MSC应用于治疗其他自身免疫性疾病，例如：类风湿性关节炎（RA）、多肌炎（PM）、系统性硬化（SM）等，也都发现了良好的改善作用，在四年的随访中，也并未发现一例死亡病例，至今已有超过500人接受了MSC的治疗。
二、抗体及疫苗的研发和临床转化
肿瘤在其所处微环境中会发生性质改变，获得免疫逃逸的能力。这一行为已经成为肿瘤免疫疗法所面对的重大挑战。Lattime教授研究组已经证明这些肿瘤细胞的抗原呈递被抑制或引起无效应答是造成这一现象的可能机制。通过向肿瘤微环境中引入重组痘病毒疫苗可以克服肿瘤细胞免疫逃逸的现象。Lattime教授实验室成功设计出编码有促免疫反应的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的第一代重组痘病毒，并在黑色素瘤病人中进行临床一期试验。乳腺癌及膀胱癌临床前试验系统的结果表明，编码有肿瘤抗原的重组痘病毒被引入肿瘤微环境之后，能有效降低肿瘤细胞的逃逸能力。通过基因工程疫苗对肿瘤微环境进行调节，将会成为克服肿瘤免疫逃逸现象的重要手段。
生物药物工业制品的创新，是中国转化医学行业亟需努力的方向。来自四川大学和信达生物制药公司的俞德超（Michael Yu）博士，设计并发明了中国第一个受到全球知识产权保护的抗体类药物“康柏西普”（conbercept）。通过特异性抑制血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF），“康柏西普” 于2013年通过中国食品药品监督管理总局批准，能有效治疗年龄相关黄斑变性疾病。俞教授分享了抗体研发过程中的故事和他对中国转化医学发展的思考。他提出，应该通过优秀的团队，提高研究者的创新能力，完善中国生物制药行业的规模化发展，使基础研究的成果更好地惠及国民。
三、细胞工程及其临床应用
随着对肿瘤细胞以及肿瘤免疫的深入研究，运用细胞工程改造免疫细胞，提高肿瘤靶向治疗疗效已成为肿瘤治疗的重要策略。Michel Sadelain教授实验室在嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptors, CARs）概念的提出、CARs设计及其临床转化都做出了开创性贡献，他们首次制备出同时具备抗体识别、活化T细胞和提供共刺激信号功能的受体，即第二代嵌合抗原受体。在急性淋巴细胞白血病中，Sadelain教授与其他科学家合作开发的CD-19靶向T细胞治疗使化疗难治性患者得到了明显缓解。通过基因工程对免疫细胞进行修饰，优化治疗方案可能成为肿瘤治疗新的选择。