缺血性卒中侧支循环干预值得大家关注和探索
丁香园：非常感谢两位教授接受此次丁香园的专访，卒中作为致死率、致残率最高的疾病之一，也是中国首位常见的死亡原因。其中，缺血性脑卒中最为常见，约占全部脑卒中亚型的60%-80%，所以缺血性脑卒中一直是临床神经科医生关注的焦点，能否请二位教授分享一下目前在缺血性脑卒中研究和治疗领域的最新进展？
董强教授：目前国内乃至全世界，在急性缺血性脑卒中方面，真正能够在极其短的时间内让病人获得良好的、早期的、功能改善的治疗是极其有限的。这十几年以来都是以血管再通，即以静脉溶栓为主要治疗手段所带来的效果是最好的。大家都在不断的研究新药物，寄希望于在急性溶栓之后，或者在急性溶栓的同时，给予病人对脑组织有保护作用的药物，全世界到目前为止，在中国以外还没有一个真正通过大型临床实验、得到有效的临床结局、上市的神经保护类药物。当然，从脑卒中整体的预后来讲，不仅仅是药物治疗，还应包括整体的治疗，像康复治疗等等也会给卒中的预后人群带来改善的机会。
在中国，现在大概有4-5个有中国知识产权的，被国家CFDA批准的一类新药，这类新药中包括：一类是生物提取制剂，广东天普的激肽原酶凯力康，还有一类是在植物中发现，然后用化学方法合成的，例如石药集团的丁基苯酞，过去在急性期应用最多的是依达拉奉，是一种抗自由基的药物。但是依达拉奉不是国家一类新药，它是仿制的日本的药物，现在有非常多的中药单组分或高纯度多组分药物，其中已经有2-3个被批准上市。主要是银杏制剂，银杏制剂中现在有两种上市，一种是单一组分的银杏内酯B，另一种是整体的银杏内酯B制剂。
但是现在临床面临一个很大的问题是，这些批准上市的药物，还缺乏非常大规模的循证医学有效评价体系的评价证据。当然，脑卒中病人中也有非常多的因素影响其预后，所以我们有很多新的对卒中诊治的方法不断进步补充，如缺血期卒中当中使用的缺血半影区的临床判定等等。
徐安定教授：刚刚董教授已经谈过了，在世界范围内，对急性缺血性脑卒中的治疗方法都是非常有限的，所以全世界也包括咱们中国的同行在孜孜不倦地探索一些新的技术及治疗方法，在这个中间其实在全世界都存在对静脉溶栓包括早期再通病人的把握，国内只有大概百分之五甚至不到百分之五的病人能够接受这样的治疗。在欧美发达国家，在北欧等比较好的地区或城市，它们能够接受溶栓的病人比例已经非常之高了。美国今年八月份发表了一个新指南，希望能够把整个院前、院内治疗进行组织化管理，包括病人对卒中的早期识别，提高人群的意识。它并不是一种新的治疗方法，只是在管理体系中对政府部门、新闻媒体，对整个脑卒中的健康教育、早期卒中的识别都做出系统化的程序，通过这样的方法使更多的人群能够得到有效治疗，这是第一个方面。
第二个方面，除了静脉溶栓之外，全球都在关注血管内的机械取栓、吸栓、血管内支架等等。这一部分实际上还没有获得非常好的能够证明优于静脉溶栓的证据，但是并不排除这样一些新的技术，正在进一步研究发现其更适合的病人。目前看到的基本都是一些个案的报道，在北京、广州、上海已经有很多的医院在开发这类新技术，但这样一些新技术显然还需要一段时间去验证。这类方法目前很昂贵，所以在国内目前应用人群还不是十分广泛。应该强调的是，今年初国际上有三个大型研究都已经发现这种所谓的血管内有高科技含量的新技术，对比静脉溶栓的病人来说，并没有显示出疗效的优势。但就我个人来说，不会去完全否定介入技术，还是要进一步去研究。
如果说新进展，由王拥军教授牵头，包括董教授，我们都参加了的中国CHANCE研究，实际上是介于急性期与早期二级预防之间，专门针对短暂性脑缺血发作以及轻型卒中病人使用氯吡格雷复合剂量，加上阿司匹林联合给药21天，随后再使用氯吡格雷到九十天，可以进一步减少九十天之内卒中复发风险达到百分之三十以上。这是全球第一个来证实了对于TIA或轻型缺血性卒中中，早期联合用药能够获得额外的效果，这是全球唯一一个大型随机双盲的研究。这一研究数据也导致在刚刚结束的中国专家共识讨论中提出了，至少在中国人群中的轻型卒中或TIA患者，在发病24小时之内，对TIA的高危发作或轻型卒中的发作，应该使用CHANCE研究所倡议的研究方案。这个研究也得到了国际上，包括美国的很多著名学者的高度重视，他们现在至少认为对亚裔人群这个应该是比较有效的。这也是中国的神经科医生为老百姓所做的一个很大贡献。
其实就像刚刚董教授谈到的，更多的情况是只有一小批病人能够从早期接受血管再通中获益。现在，我们希望更多的同行去关注这样一些类似于尤瑞克林等可能通过改善侧支循环进而改善病人预后的这类药物。因为有些病人不能做溶栓，也不能做其他的早期血管再通措施，也许能够在一定时间之内，通过改善侧支循环来进行治疗，可能在一定程度上改善一部分病人的预后。
丁香园：侧支循环是改善脑血流灌注的一个重要的途径，今年发布的《缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识》也提到了准确而完整的评估缺血性卒中患者的脑侧支循环是缺血性卒中个体化治疗的基础。现在目前在临床上对于缺血性卒中患者侧支循环的影像学评估手段主要有哪些？
徐安定教授：现在评价的方法比较多，包括DSA, CTA、MRA，TCD等等都可以作为侧支循环的评价工具，当然每种方法都有其各自不同的优缺点，对不同的病人应该采取不同方法，不同方法的结合以达到对其侧支循环比较全面的准确评估。今年有一些新的进展，在CTA中有一种灌注CTA，对于反映组织的灌注可能会更加敏感。同时，也看到新方法与病人的预后存在一定关联，这个值得我们去关注。这应该是第一步，至少知道可能通过这个更准确的评价侧支循环，以及与病人的预后有关系，然后在临床中需要去进一步验证、进一步去使用。
董强教授：刚才徐教授也讲了评估的方法很多。大家都在研究卒中发生之后或者在发生卒中的时候，病人血流灌注的侧支建立情况的好与坏，逐步形成了临床可以应用的方法，比如数字血管减影，这是一个创伤性的检查，正因为我们现在在急性期的治疗中有非常多的创伤性，所谓借助DSA技术去探视血管阻塞，甚至于在血管内进行干预的情况下，DSA成为了现在判断侧支循环一个研究的比较多，或者说与临床预后关联性研究比较多的一种方法。然而，在更广泛的研究中DSA不适用于广泛性。
因此，在全球现在都在关注基于CT灌注技术去进行侧支循环的评价。在方法学上有很多，CT灌注造影之后我们可以看到组织中间的血流和血管的影像分布，可以看到外侧与中间血管的随着时间推移或者同样的时间中间，左右两侧血管在外侧裂中间显像的时间或者程度的不同，以及在脑组织中间血管成像两侧的不对称，从而得到各种各样的评估。包括我们自己，我们也在探索用CT灌注的原始图像中来看两个相对应区域中灌注延迟的情况。所有基于CT技术现在全世界报道大概有3-4种方式去评估。2013年有非常多的血管内干预治疗失败的研究，在这失败的很多原因中，除了对动脉内血栓的装置更新换代的质疑之外。实际上还带来另外一个问题就是他们获得良好预后的患者其中因素之一就是其侧支循环的好与坏，起到了很大的作用。所以，也使得全球很多的血管专家，尤其是在急性期治疗的专家就开始在探讨：用什么临床更适用的方式可以对卒中病人的侧支能够有一个客观评估。
我们现在可以看到，侧支好与侧支坏的患者影响临床预后的好与坏，但是，我们没有得到一个对于干预后的好与坏。相对而言，我们的样本量比较小，比如说，特别是化学药物的作用来改变所谓的侧支循环能力时，我们的数据就比较少。我们知道的更多的是在血管再通上面。比如前一段时间，我看到广州有一例很成功的绿色通道以后的血管再通的静脉加动脉联合的血管建立。我们在今年上半年也有这样一例很年轻的病例也是这样一个形式，事后我们再去看看他的病例分析的时候，我们所评估的侧支循环的时候，在血管再通以后，侧支建立的好与坏确实跟临床预后有极其密切的关系。但我们还需要积累更多的临床病例，来了解基于CT技术的也好，基于DSA技术的也好，或者我们未来还能够开发更简单的方式，比如说：用床旁TCD来衡量，来制定一个标准，侧支好、侧支坏、侧支一般。然后在干预之后它的这种改变是否会发生变化，还会在方法学上研究。
因此，这个共识的出台是引起所有的医生去关注，我们任何一项治疗的好与坏，跟脑组织中本身的侧支循环建立有着密切的关系。第二，要促进大家更多的去用现在被文献报道的或者可以适用于临床的侧支循环的评估方法去做更多的临床观察，来观察这些工具的可靠性。第三，才是我们去探索更多的不同的治疗方式，去改变这些所谓的客观评价方式，看到它与临床预后之间的关系。所以说，我们的共识还是走的第一步，请大家放精力进去，请大家把方法学研究好，然后再来评价效果。所以，对于这个共识，我想徐教授当初是起草这个共识的，最主要目的是全球大家刚刚开始关注这个问题，中国的专家就不要等到很多年以后再去跟，现在我们就应该去关注，虽然我们工具也少，研究也少，但是我们应该从现在开始，就跟国际上同步去研究这个问题。这样的话，未来跟全球水平之间的差距就可能会小。
丁香园：刚刚两位教授提到良好的侧支循环可能跟改善患者的预后有密切关系，但是我们知道，当脑血管出现狭窄和闭塞后，侧支循环随之开放和建立。但是不同情况下，不同个体之间的差异比较大，能否请二位教授谈一下影响侧支循环的因素有哪些？
徐安定教授：影响侧支循环的因素实际上是有很多的。首先，大部分与病人自身的先天结构变异有很大的关系。侧支循环的结构完整性是发挥其一级和二级侧支循环代偿能力的重要前
提，有一些人本身就有发育上的缺陷。所以，这种先天性的变异一旦在血管发生问题之后会影响侧支循环的建立。
第二，就是与血管发生狭窄或闭塞的速度和程度有关系。一般来讲，如果发生的速度慢，侧支循环的建立就会比较充分、比较完整一些；发生的快，可能相对就差一些，但这也是相对而言。如果一个人有非常完整的Willis环，当出现血管的急性闭塞时，我们可以看到，Willis环的侧支循环可以很快在一到两秒内就可以完成建立。所以，第一与结构有关，第二与发生速度有关。
第三，与血管的反应性有很大关系，有很多因素会影响到血管的反应性。比如年龄越大，其反应性就越差，吸烟、高血压、糖尿病这样一些可以导致大动脉粥样硬化包括小血管粥样硬化的疾病，或者有这些因素的影响，其侧支循环的建立相对就要差一些。
第四，还有一些外界因素影响。比如说，可能在某种情况下，在血管狭窄的情况下或血管闭塞之后，体内会产生一系列的反应，包括血管扩张、侧支循环的开放，乃至于有些血管的新生。在每个个体之间，促进侧支循环建立的化学因子可能分泌的有所不同，可能与基因不同有关，也许由于其与基因表型、蛋白表达有很大的关系。
在这中间，还有很多的领域需要去探索。包括临床中现在有一些可以改善侧支循环的方法，也可以看到不同病人的反应度确实不是完全一样。干扰因素确实比较多，这里面恰好留下很大的一个探索和研究的空间。对于什么样的人群，我们可以采取措施改善其侧支循环，这样就留下了一些探索的空间。
丁香园：今天两位教授都提到侧支循环跟缺血性卒中患者的预后以及治疗都十分相关，那么目前在临床上对侧支循环的干预手段主要包括哪些方面？目前临床上的难点在哪里？以及未来的发展方向如何？
董强教授：其实，刚才我讲到侧支循环的专家共识，它起到的积极作用就在于引起了大家的关注，但是关注了没用，很积极但是也要有方法去评价，不光要评价，还得有方法去改变它。从治疗干预的方法角度来讲，比如：搭桥手术，这也是过去尝试的一种方式，但是这种方式到目前为止，对于大面积的梗死、大血管的软脑膜血管向大脑中动脉转移的搭桥手术并没有彻底的改变预后。
世界上也有一些新的技术，类似于反搏技术，在不同的血管收缩和舒张期给以不同肢体血管压力的时候，反搏的让整个脑部血流量增加的情况下，可以开放原本未开放的侧支。但是这种方式，现在没有得到很好的证据，还有在一些介入性治疗的时候，有一个临床试验确实证明它能够开放，但是它有很大的创伤性，要在腹主动脉上放一个支架，放一个球囊，在短时间内把球囊闭塞，让它到达全身、到达下肢的血液再回到颅内去。但是这也是有创伤性的。所以大家很寄希望于药物治疗。徐教授刚才讲，有很多的药物在侧支循环的建立过程中，重建血管床，让血管床在组织中不断生长，来恢复组织中间的血流，甚至在一定程度上让侧支能够尽早的建立起来。所以大家就寻找各种各样的药物。
因此，现在也有人在新的神经保护剂中间去探索这些保护剂对新生血管的促进作用究竟如何。包括神经生长因子等的许多研究在动物实验中间都是看到了好的迹象，它可以促进生长。比如说VEGF (血管内皮生长因子)表达的增加，但是在临床中还没有得到一个很好的证据，包括现在像凯力康这一类的药，2008年广东的曾进胜教授在Brain Research 上曾经就发表过基础研究的工作，就是在大鼠大脑中动脉闭塞模型中，在使用凯力康和不使用凯力康干预的情况下，可以看到使用了凯力康之后，在缺血性梗死的区域中间新生神经细胞会生长，同时观察到在神经细胞新生的同时，在这些区域中间的血管内皮的生长也在同时发生。因此，这一类药物既在促进细胞神经元的形成，也在促进血管内皮的新生。从这两个途径综合来讲，它既对修复神经细胞，也对修复血管床有着一定的作用。
到目前为止，国内也有很多专家做这方面的探索，这些化学性的药物所带来的干预情况到底如何，目前来讲样本量都不大，其二就是我们现在的评估方式还不能大家统一或者大家公认，这样的话就带来这样的结果，可能大家有不同的看法，这也确实是需要有更多的共识。方法学评估首先要一致，大家都用它来作一把尺，然后去做不同的干预，然后来看结局到底如何。否则的话，你有一把尺，他有一把尺，标准都不一样。我们更希望看到的新的制剂、新的治疗方式，用标准的评价方式，用标准的临床预后去评估，然后来看侧支循环究竟在中国的病人中间情况如何，因为中国的病人脑卒中的亚型，梗死、血管分布跟国际上可能是有差别的。所以我们也需要在这样一个特殊的人种，特殊的血管病亚型中间用标准的方法去证实药物所具备的促进或者建立侧支循环的措施，证实其科学性。
徐安定教授：董教授刚刚做了一个很全面的阐述，最终改善侧支循环病人的预后中间，我个人觉得还有一个特别关注的话题，就是我们给病人启动改善侧支循环的治疗时间可能也与早期再通一样，存在一定的时间窗。改善侧支循环的目的主要是恢复血流的灌注，让受到缺血损伤的细胞不要再坏死。如果说启动的太晚可能意义不会特别大，比方说在部分阻断胸主动脉中间，可以看到6个小时以内的亚组效果比6个小时以上的亚组效果好一些。但如果通过其它的化学药物来改善侧支循环的治疗中，这个时间到底是多长，我觉得也是将来大家要关注的话题，当然理论上是越早启动效果就越好。
丁香园：非常谢谢二位接受今天的采访，祝您工作顺利。
