韩宝惠教授：免疫靶向治疗给肺癌患者带来新希望

丁香园：非常感谢韩教授接受丁香园的采访。我们知道肺癌一直是肿瘤治疗中的热点话题，能否请您介绍一下，目前中国肺癌治疗的现状如何？

韩宝惠教授：肺癌在我国是一个严重威胁老百姓健康的恶性肿瘤。新公布的2013年肺癌流行病学调查结果并不乐观。肺癌的发病率、死亡率都在线性上升。截止到2012年的统计数据显示，我国每年新发肺癌病人超过50万，这是一个非常庞大的数字。而且肺癌的发病率和死亡率还在上升，预计到2025年肺癌的患病人数将非常庞大。

肺癌分为两大领域，一是早期诊断、早期治疗，这是非常系统的工程，需要做低剂量螺旋CT筛查。这里我要强调一点，老百姓要有健康意识，政府要投入。只要做到了这两点，肺癌的早期诊断就有了保证。

另一领域即今天主题针对的是就诊病人，即已经出现症状、前来确诊的这部分病人，结果是不令人满意的。因为已出现症状再去就诊、检查，大约三分之二的病人已失去手术机会，治疗效果是比较差的。

尽管比较差，但是我们可以看到在最近十几年，肺癌治疗领域已经有了非常大的进展，尤其是对晚期不能开刀的肺癌病人，靶向治疗以及今天要谈论的免疫靶向治疗，这两种治疗方式开辟了一个新的治疗领域，给肺癌患者带来了新希望。

我国最早上市的靶向治疗药物——吉非替尼，是肺癌靶向治疗领域的经典药物，其应用在国内已有十年的历史。现在亦有针对其他位点的药物，例如针对EMR4-ALK基因的治疗药物克唑替尼已经上市。我相信陆续还会有更多新的靶向治疗以及将来免疫治疗的药物进入临床实践，给患者带来更多的生存获益和生活质量改善。

丁香园：对于晚期非小细胞肺腺癌（NSCLC）患者而言，EGFR和ALK突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而，获得性耐药不可避免，中位 PFS约十个月。本次ASCO大会报告了包括AZD9291在内的三个强有力的第三代EGFR-TKI，一期试验的研究结果显示疗效显著。能否请韩教授结合第三代EGFR-TKI，谈谈目前肺癌EGFR-TKI耐药方面的进展？

韩宝惠教授：靶向治疗在中国已有十年的历史，大家都有非常多的临床经验。靶向治疗对相当一部分病人有非常好的效果，但是大部分病人会在一年左右产生耐药，这是不争的事实。所谓道高一尺魔高一丈，实际上肿瘤细胞是非常聪明的，当使用一种阻断剂或者是分子靶点阻断它的信号传导通路时，它会诱导出来一些旁路激活。这就会使过去的阻断剂无效，这也是从事基础研究的药厂和科学家关注的问题。

发现问题就要解决问题，可以看到在今年ASCO会议上，有一些第三代的，像9291这样非常好的药物，针对EGFR-TKI耐药以后主要的耐药机制T790突变的这部分人群是非常有效的，而且对部分T790阴性的病人亦有效。虽然机制尚不明确，但这使我们看到了希望，随着方法学的不断前进，我们相信产生耐药只是肿瘤来防御治疗的自身改变，通过基础研究，科学家会发展或完善更好的治疗策略来克服耐药，延长生存，改善病人的生活质量。

丁香园：第三代EGFR-TKI药物给患者带来新希望，请韩教授分享一下，EGFR-TKI第三代药物的上市研发对临床实践会有哪些影响，会从哪些方面让患者受益？

韩宝惠教授：目前针对EGFR-TKI耐药最主要的治疗策略，即如果病人未用过化疗，则使用常规的化疗来克服耐药。但这个治疗策略不具有针对性与特异性。因为TKI耐药以后有不同的作用机制，最大的作用机制是之前提及的T790M突变。

针对T790M突变最有效、最安全、最适宜的治疗应该是9291，所以我们也期待9291能够尽快在国内开展相应的药物临床研究，尽快得到国家批准，能使医生手头尽快有一个克服耐药的新药，这是造福病人非常有利的新治疗策略，应大力推进。

丁香园：EGFR基因突变、ALK基因融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）经典的驱动基因，帮助实现了晚期NSCLC的精准治疗，也催生了越来越多的NSCLC驱动基因成为治疗靶点，能否介绍下目前肺癌精准治疗领域的研究进展？

韩宝惠教授：肺癌的个体化治疗可总结为三点：一是精确诊断，二是个体化的靶向，三是全程管理。做到这三点才能提高整体的缓解率，延长疾病控制时间和生存时间，改善生活质量。

其中，最重要的环节是精确诊断，目前我们已能够检测EGFR-19、21等一些外显子的突变，并发展了针对EMR4基因检测的方法，包括FISH、PCR方法，还有其他免疫组化的方法，将来还会针对其他驱动基因发展新的方法，比如ROS1、RET、IGF、T790M、c-MET等若干个检测位点，这些位点在国际上都有了相应的阻断剂，而且都已经进入了Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究。

将来新药的研究一定会伴随精确诊断，即当新药上市的时候，就已经确立了筛选病人的方法和精准诊断的治疗策略，这是大趋势，要找准人群，就必须要发展一种精确诊断的检测方法。

丁香园：目前现实世界研究（RWE）也成为临床医生非常关心的热点，那么现实世界研究和随机对照实验有哪些区别，目前现实世界研究的方法在临床研究中运用情况如何？

韩宝惠教授：这是一个非常重要的问题，过去RCT研究是随机对照的临床研究，是一种理想化状态下的研究，有比较严格的入组标准、排除标准和严格的方案设计。然而在临床实践当中，很多患者不符合入选标准，但是这些病人我们亦必须治疗，因为这是医生的职责，不管是任何的身体状况，任何的合并症来到医生面前，都要千方百计给他设计出治疗策略，而且是适合于他个体的。从而出现了临床研究之外的，现实世界研究（Real World Evidence）。

这种临床研究更加适用于广大的临床医生，让临床医生能通过临床实践即日常工作总结出规律，发展出一种适合于病人的治疗策略。这种策略是对临床治疗规律日积月累的归纳总结，进而形成一种治疗模式，是非常重要的。

我院最近接收的阿斯利康公司的IGNITE研究，就符合精确诊断，我们在所有的入组病人里都进行EGFR基因突变的检测，检测不干预治疗。现实世界研究就是看临床医生在精确诊断以后是如何处理病人的，如何按照现有的循证医学证据来指导临床策略的制定，有没有规律性，有没有一些必然的原则去掌握，通过现实世界研究能够总结出一些指导临床实践的，更贴近于临床的治疗策略造福病人。

丁香园：今年ASCO大会有许多关于肺癌的新的研究进展，请问韩教授在肺癌方面最关注的新的研究热点问题有哪些？

韩宝惠教授：热点问题还是集中在靶向治疗、免疫治疗以及分子生物标记物的一些筛选。靶向治疗方面，有很多针对新的驱动基因的Ⅱ期、Ⅲ期新药临床研究，给我们带来很大的希望。

另外一个热点是驱动基因新药的伴随研究，即检测方法的确立。现在的检测方法比过去要丰富得多，过去大部分焦点都集中在肿瘤组织的获取上。而现在有很多替代方法，比如外周血、液体活检，这种液体活检是对取不到的肿瘤组织的一种替代。

虽然不可能完全把肿瘤组织取代掉，但当临床因种种原因无法取到肿瘤组织时，可以针对外周血循环细胞、循环DNA以及肿瘤的代谢产物，通过更加敏感的检测方法，如二代测序、PCR方法等提供肿瘤分子标志物的一些检测结果，这种方式可提供参考，是现有方法的一种很好补充，是值得大家去研究总结的。

第三个热点是免疫治疗这一新的领域。针对免疫关卡的阻断剂，这亦是一种靶向治疗，是针对免疫靶点的阻断剂，机制十分明确。但是这种免疫治疗不同于平常意义上的靶向治疗，靶向治疗针对的是肿瘤细胞的分子靶点，免疫靶向治疗针对的是免疫调控的环节，有些调控针对T细胞，有些调控针对肿瘤细胞，有一些又间接地激活了抗原递呈细胞。

免疫靶向治疗这种方法有更加合理的作用机制。它通过调动体内抗癌效应细胞控制肿瘤，而不是直接去杀伤肿瘤，这种免疫治疗在未来可能会有更大发展前景，另外如果能和靶向治疗、化疗有机结合，会使肺癌生存期得到进一步提高，会更进一大步。

丁香园：谢谢韩教授的精彩分享，祝您工作顺利。

编辑： wangyun    来源：丁香园