徐兵河教授：乳腺癌个体化治疗的基础是规范化治疗

丁香园：非常感谢徐教授接受丁香园的采访，今天的肿瘤高峰论坛请徐教授先跟我们分享一下，上午的论坛主要关注了乳腺癌领域哪些前沿的热点问题？

徐兵河教授：今天上午在阿斯利康乳腺论坛上讨论了几个方面的最新进展。第一个是大家比较关注的乳腺癌靶向治疗，它仍然是目前研究的热点之一。如抗HER2治疗、m-TOR抑制剂，以及DNA损伤修复的抑制剂治疗，特别是PARP-1抑制剂，是大家比较关注的研究热点。

第二个是内分泌治疗的研究进展，特别关注的是绝经前受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的重要进展，今年ASCO会议上TEXT&SOFT临床研究证实卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂比卵巢功能抑制联合他莫昔芬的效果要好，能够明显地提高病人的无病生存率。内分泌治疗进展仍然是大家比较关注的进展之一。

第三个进展是免疫治疗，免疫治疗是最近两年又重新炒得比较热的研究领域。乳腺癌病人的免疫功能通常受到抑制，不利于病人的恢复。怎样恢复免疫功能，怎样通过免疫功能杀伤肿瘤细胞，免疫治疗怎样跟其他的治疗手段进行联合，这也是大家比较关注的研究课题。免疫治疗在其他肿瘤领域取得了比较好的结果，比如黑色素瘤。但是在实体肿瘤治疗中，特别乳腺癌、肺癌方面，我觉得还需要做更多的研究工作。免疫治疗也是今天非常关注的研究领域。

丁香园：今天上午我们看到中外专家都在非常热烈的讨论，您觉得本次大会的举办对于推动乳腺癌临床研究方面有哪些帮助呢？

徐兵河教授：我们日常工作的开展、本单位的临床研究、以及国内外多中心的临床研究，这些临床研究结果在行业内若不进行交流，就无法起到广泛的推动作用。每次会议的交流能够使大家了解到国内国际上正在进行的研究，以及这些研究对临床实践是否有借鉴推动作用，故本次会议的召开对今后在乳腺癌领域开展进一步的临床研究、基础研究都具有非常重要的推动作用。

丁香园：乳腺癌的个体化治疗，包括内分泌治疗、化疗以及靶向治疗，甚至要结合分子分型来进行联合应用，目前乳腺癌个体化治疗方面有哪些新的进展，个体化治疗未来发展的方向集中在哪些方面？

徐兵河教授：谈到个体化治疗，首先应该理解个体化治疗的定义。每一个肿瘤的病人，他的身体状况、器官功能、肿瘤病理和分子生物学特征，他的经济状况、社会地位，以及治疗医院都是不一样的。所以一个固定化格式的治疗模式肯定不适合每一个个体。个体化治疗是根据病人的具体情况提供合适的方案。

个体化治疗首先应建立在规范化治疗的基础上，只有规范才能个体。举个例子，一个35岁的乳腺癌病人，术后肿块3cm，ER/PR（-），HER-2（+），术后淋巴结转移4个，那术后的规范化治疗是什么？这个病人比较年轻，肿瘤恶性程度比较高，复发风险比较高，首先需要做化疗，HER-2（+）需要做靶向，淋巴结转移数目比较多，4个以上需要做放疗，这些即是规范化，是这个病人必须要做的治疗。至于具体选择哪种方案，选择哪种靶向药，就需要做个体化的处理。

如果病人的经济情况不允许使用抗HER2治疗，那化疗就会加强，如果心脏功能不允许，在化疗时就要选择心脏毒性小的药物，这即是个体化的处理。现在很多人把个体化治疗理解为靶向药物，而靶向治疗只是个体化治疗的一个方面。比如病人HER2（+）需要给予抗HER2治疗，而不能给予其他的靶向治疗药物，这即是一种个体化的治疗；再如受体阳性的病人需要给予内分泌治疗，如以来曲唑、阿拉曲唑治疗绝经后病人，这也是个体化的例子。

目前个体化治疗临床进展较快，国际上也开展了很多个体化治疗的探索。比如针对一些受体阳性、淋巴结阴性的低危病人是否需要化疗，开展了一些个体化治疗的临床试验，比如采用21基因检测来评价这部分病人是低危、中危还是高危。若为低危病人，一般认为只要内分泌治疗即可；若为高危病人则需要化疗，同时需要做内分泌治疗；中危病人的治疗则不明确。目前一个临床试验即将病人分为两组，一组单用内分泌治疗，另外一组化疗以后再进行内分泌治疗，以判断化疗的必要性。这亦是个体化治疗临床试验的一个例子，实际上个体化治疗目前研究还是非常活跃的。

但是现在很多临床实践指南、规范还是建立在过去临床研究基础上，所以个体化治疗今后还需要大范围的开展。只有结果越来越多，才能进一步指导下一步的临床实践。

丁香园：您在《年轻乳腺癌》特别专刊当中提到年轻患者乳腺癌分期较晚、肿瘤细胞恶性程度较高，以及BRCA1/2突变机率较高，多维浸润癌、三阴性癌占较大比例。根据您的临床经验来讲，针对年轻患者的乳腺癌会采取哪些与老年患者不同的诊疗策略呢？

徐兵河教授：治疗策略还是不完全一样的，老年病人通常肿瘤生长比较缓慢、比较惰性，而且受体阳性的乳腺癌病人比较多，所以对这种病人通常采用比较温和的治疗，甚至采用单独的、不是特别激进的治疗方案。比如单独内分泌治疗，甚至不需要化疗等，即便采用化疗方案也选择比较温和的。但是对年轻的三阴性乳腺癌病人，首先年轻病人的预后就较差，三阴性乳腺癌的预后亦比较差，对这部分病人的治疗，首先化疗方案要规范，第二剂量要充足，第三疗程要足够。因为这类病人只有化疗的机会，没有进一步其他的药物治疗机会。所以化疗药物一定要剂量选对、药物选对、疗程选对，提供一个足量、足疗程治疗，这是临床上我们需要特别考虑的。

丁香园：分子分型是乳腺癌领域里一个热点话题，请徐教授介绍一下目前乳腺癌分子分型有哪些，分子分型的应用能够如何指导患者的个体化治疗？

徐兵河教授：分子分型是乳腺癌的热门研究领域之一，根据现在的分子分型，乳腺癌分为4个最主要的类型。

第一个类型：Luminal A型，ER（+），PR≥20%，还有HER2（-）。

第二个类型：Luminal B型，B型又分成两型，一个是ER/PR（+），PR＜20%；另一个是HER2（+），ER/PR（+）。

第三个类型：三阴性乳腺癌，ER/PR、HER2（-）。

第四个类型：HER2过表达型，即ER/PR（-）、HER2（+）。

目前还有其他的分型方法，还会把某一个类型又进一步的细化，比如把三阴性乳腺癌分成很多亚型等。

分子分型可以判断病人预后，可以指导治疗。比如Luminal A型病人以内分泌治疗为主；Luminal B第一型病人可以做内分泌治疗，加减化疗，如果是HER2（+）的Luminal B型，化疗、内分泌治疗和靶向药物治疗都需要采用；三阴性乳腺癌以化疗为主；HER2过表达类型的乳腺癌则是化疗加抗HER2治疗。

基于不同的分子分型应该给予不同的个体化治疗的策略，这也是乳腺癌分子分型最重要的一个作用，分子分型可能是乳腺癌今后研究的方向。分子分型指导下的个体化治疗也是今后的研究方向。但是分子分型还有一些不完善的地方，比如说没有考虑淋巴结转移的数目。乳腺癌比较重要的一个预后因素就是淋巴结的转移，是否转移、转移的数目。此外，脉管瘤栓、病人年龄等因素也许要考虑其中。所以分子分型仍然要结合传统的临床和病理的特征来给病人一个综合的个体化治疗方案。

丁香园：我们知道Olaparib是一种PARP抑制剂，它能够抑制BRCA突变肿瘤细胞的DNA损伤修复。目前在国内外已经开展的关于Olaparib的研究有哪些？在未来有哪些临床研究值得期待？

徐兵河教授：Olaparib是PARP1抑制剂，PARP是DNA的修复酶，很多化疗药物作用于DNA，引起DNA损伤，DNA损伤以后就不能复制，细胞就会死亡。但是细胞有自我修复的机制，药物作用损伤DNA以后，细胞会有一系列的修复，其中的一个酶就叫PARP，这个酶可以修复损伤的DNA，使这个细胞又恢复活性，从而可能产生耐药。如果抑制PARP1这个酶，有可能抑制DNA损伤的修复，使这个细胞出现死亡。基于这个概念，目前开发了一系列PARP抑制剂，包括刚才提及的Olaparib，现在全世界有七八个公司都已经开发了这类药物，并且都分别进入了Ⅰ到Ⅲ期的临床试验。

其中阿斯利康的Olaparib目前实验进展比较快，选择的病人人群也比较合适，是跟DNA损伤修复有关的肿瘤，比如与BRCA1/2突变相关的卵巢癌，以及遗传性乳腺癌，也与BRCA1/2突变有关。

在三阴性乳腺癌里BRCA1/2突变率也比较高，而三阴性乳腺癌和卵巢癌里可用的DNA损伤药物比较多，比如说铂类药物，顺铂、卡铂用的比较多。所以现在很多的临床试验在研究PARP抑制剂与化疗药物联合的可能性，比如与铂类药物联合抑制DNA损伤的修复。还有一些进入Ⅲ期的临床研究，选择PARP1抑制剂作为研究组，对照组可以选择任何治疗，以判定哪个效果更好一些。因此，我认为这个药物如果选对合适的病人人群、合适的肿瘤，那今后可能会有很好的前景。   

丁香园：本次的大会还涉及了2014年乳腺癌领域的最新研究进展，今年的ASCO上报道了TEXT&SOFT联合分析的结果，显示对于早期绝经前乳腺癌患者芳香化酶抑制+卵巢功能抑制优于他莫昔芬+卵巢功能抑制，请您谈一谈卵巢功能抑制在早期绝经前乳腺癌患者的临床应用？这一结果有何临床意义？

徐兵河教授：卵巢功能抑制的相关研究在国内外已经开展了十几年，在晚期乳腺癌和术后辅助治疗的研究中都有一些研究结果公布。但是它的临床应用一直存在较大争议，NCCN指南中对卵巢抑制联合其他内分泌药物的治疗方案推荐级别较低，但是欧洲专家的推荐级别较高。

今年ASCO大会TEXT&SOFT研究的结果部分解答了大家的疑问，显示卵巢功能抑制联合依西美坦的效果优于卵巢功能抑制联合他莫昔芬。

两组的5年无病生存率相差3.8%，虽然数字看起来不大，但确是一个明显的进步。芳香化酶抑制剂和他莫昔芬的差别也只是2%-4%的差别，但还是推荐芳香化酶抑制剂用于绝经后患者的术后辅助治疗。乳腺癌的治疗疗效已经达到了一个高度，再要提高1%都很困难。所以两组近4%的差别，大家认为结果还是非常好的。这个结果除在ASCO大会上进行了报告以外，还在新英格兰杂志上同时发表。这个结果提示卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂有可能用于绝经前受体阳性乳腺癌的术后辅助治疗。

我们很期待今年底将公布的单药使用结果，在SOFT研究中有一组单用三苯氧胺。如果能够证实卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂效果优于单用三苯氧胺则更能说明问题，因为目前国内外对于绝经前患者的标准治疗还是推荐三苯氧胺5年，可以加减卵巢功能抑制。但三苯氧胺5年或10年还是标准治疗。如果卵巢功能抑制联合依西美坦比单用三苯氧胺的效果要好，那就说卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂比他莫昔芬的效果要好，可以推荐用于绝经前病人的治疗选择。

丁香园：非常感谢徐教授接受我们的采访。

编辑： wangyun    来源：丁香园