肖和平教授：辩证看待结核病防治的管理与新技术应用
「结核病治疗方面，病人越多的地方就一定会有更多的实践经验。我国是结核病高负担国家，国际性的结核病防治管理指南，新技术的临床应用，在学习和借鉴的基础上, 需要从实际的国情和研究积累出发，持续改进，不可盲从」。
2016 年全国结核病学术大会上，同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心主任，中华医学会结核病学分会名誉主任委员肖和平教授接受丁香园记者采访时，对结核病防治的相关议题发表了独到看法。
丁香园：结核病在我国以及全球一直是重大的公共卫生挑战，作为结核病方面的专家，您认为与过去相比结核病的疫情发生了怎样的变化？我国结核病防治存在哪些特殊挑战？
肖和平教授：近 20 年来，我国结核病防治已经取得了一定成效，主要表现在我们国家结核病的患病率、发病率、死亡率这 3 个重要指标都呈现下降趋势。我国在全世界的疫情排名也从原来的第二位下降至第三位，这是一个很可喜的变化。
我国的结核病防治问题存在一定的特殊性。从政府层面看，在结核病的管理上确实还存在一些缺陷。我们知道，1979 年国务院下达了在全国建立结核病防治机构的文献，从根本上解决了文革以来结核病防治结构被破坏的局面。但那个时候结核病的预防和治疗是一体的，结核病防治所的职能既有治疗又有预防。
近些年，国家采取了一些措施，把治疗与预防做了明确的分工，这也意味着如何成功完成转型成了一个很重要的问题。把治疗工作交给定点医院，当地若没有定点医院就需要重新物色一个医院作为定点医院，后者假若未从事过结核病的治疗工作也未接受过包括病例登记报卡等方面的专业培训，对结核病防治工作的一些基本概念不熟悉，就会出现相应问题。最近出现的结核病登记发病率低下的现象，与之不无关联。单从我们耐多药的发现率不难看出，我们的登记管理存在缺陷。2013 年我国耐多药的发现率才 7.7%，经过努力，2014 年也就提高到了 11%，提示我国未能发现的耐多药结核病患者数量十分庞大。这些未发现或未登记报告的病例往往未经治疗, 其传染性强、危害大。所以，在结核病防治工作的转型过程中要注意同步进行规范化培训。最近我们正在编写关于结核病防治方面的培训教材，期望能够对此有所帮助。
丁香园：提到耐多药，据了解您撰写了我国第一本《耐药结核病化学治疗指南》，能否请您谈谈耐多药结核病管理的现状，以及这份指南与世界卫生组织（WHO）的指南有何不同？
肖和平教授：我国对耐多药病人的管理还缺乏很有效的机制，许多病人四处求医想要把病治好，跑北京、跑上海，一路上坐飞机坐火车，到大城市再坐地铁公交，这一路上得传播多少人？相比之下，比如美国人，一个耐多药病人跑出去，他可以发出全球性的「通缉令」。但是美国耐多药结核病人数量少，而中国的耐多药病人数则要多得多，管理起来确实很具挑战性。
上海在这方面走在了全国的前列，对耐多药结核病进行了相对严格的管理。早在几年前上海市就对全市的耐多药结核病患者实施集体定诊、集体制定治疗原则和统一管理的策略。符合条件的患者可享受到上海市政府提供的免费检查和治疗（包括手术费）政策。结果取得了 52% 的治疗成功率，高于全国 42% 的平均水平。
关于耐药结核病化学治疗指南，我们是在 WHO 的基础上根据国内结核病专业领域自身的积累、研究和我国的实际国情编写而成：
1）早在 2002 年 8 月，中国防痨协会出台的「耐多药结核病化学治疗意见（试行）中，针对环丙沙星的药效学和药物相互作用所产生的不良反应，提出不推荐将环丙沙星用于耐多药结核病的治疗。此点与当时美国 CDC 的意见不同，后来 WHO 的指南也没有将该药纳入五组抗结核药物中。
2）国家十五重大专项研究时，我们就开展了利福喷丁和利福布汀治疗耐多药结核病的临床研究。于是，我们在 2009 版的「耐药结核病化学治疗指南」中就提出了将利福喷丁纳入五组抗结核药物中的第一组。此前 WHO 的指南并无此药，后来才增补进入第一组。
3）根据我们的临床研究和体外药敏试验，我国指南包括了对氨基水杨酸异烟肼，与各国以及 WHO 的指南比较，这还是第一次。
4）WHO 指南将静脉用对氨基水杨酸钠与对氨基水杨酸并列纳入第三组抗结核药物中，有欠合理。我国指南仅列出了对氨基水杨酸，因为对氨基水杨酸本身就包括了静脉用和口服 2 种制剂。部分其他抗结核药物也存在类似情况，例如利福平，但 WHO 指南却未将其注射制剂与利福平并列展示在五组抗结核药物表中。我们这样做的目的是希望在处理类似情况时能保持一致，以避免概念上的混淆。
5）抗结核药物的高剂量使用尚处于研究阶段，而且药物的高剂量使用并不能使其成为一种新的独立药物，只是使用方法或剂量上的不同而已。因此，我们不赞成将高剂量异烟肼纳入第五组抗结核药物中，我国指南也就此做了相应说明。
6）根据国产药品说明书以及患者对药物的耐受性，我们部分药物的使用剂量低于 WHO 指南的要求，例如阿米卡星。关于这一点，我们还需要进一步展开深入的研究。
7）我国指南强调了集体讨论确定耐药结核病的治疗及其方案，实际工作中我们也是这样实施的。这样做的目的是为了避免个人经验性用药，提高耐药结核病治疗的精准度。例如，上海部分仅获得一次经细菌学证实耐多药的初治肺结核病患者，经专家组集体讨论后仍然维持 6 个月的初治结核病化学治疗方案，获得了接近 70% 的治疗成功率，不但节约了资源，也减轻了患者的痛苦。当然，这其中也说明了细菌学检测技术有待进一步提高。
丁香园：在结核病的诊断与治疗方面，有哪些新的技术方法，本次大会上也有很多企业带来了最新的诊断产品，您如何评价？
肖和平教授：令人瞩目的是分子生物学技术在结核病诊治中的应用，分子生物学研究国外相比国内要先进。利用分子生物学技术诊断结核病，快速而准确。例如我们曾经遇到过一位疑难病例，分子生物学检测出现过结核菌阳性结果，由于患者的临床表现极不典型，不能确认为结核病，最终我们通过动物实验予以确诊，进而佐证了该患者分子生物学检测结果的准确性。
目前用于结核病诊断的分子生物学检测技术大多是通过发现患者标本中有无结核菌特有的 DNA 存在，并不能判断结核菌是活的还是死的，技术层面还需要进一步完善。现在已经有了检测结核菌 RNA 的分子生物学技术，对确诊活动性结核病具有一定的优势。
近年来诊断潜伏性结核感染的技术获得了一定的突破，例如γ干扰素释放试验。科学家利用 ESAT-6 和 CFP-10 两种特异性抗原，建立了 T-SPOT.TB 检测方法，可发现受试者是否感染结核分枝杆菌。这种方法挺好，但还是存在一些缺陷，在区分结核分枝杆菌和其他分枝杆菌方面还不够全面。
德国凯杰的 QuantiFERON-TB Gold 这个试剂出来后，增加了一个特异性抗原（TB7.7），可以把所有的非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌区分开来，相比之下就更完善了。当然 T-SPOT 也有它的优势。无论是 T-SPOT.TB 还是 QuantiFERON-TB Gold，这些新的技术产品应用于临床上，还有很多细节问题需要克服，比如产品价格和诊断误差，尤其是对免疫力低下者，检测结果可能因此而受到干扰，有待进一步改进。
丁香园：潜伏性结核感染也是当下结核病控制的重要议题，世界卫生组织在第 67 届世界卫生健康大会上提出要开展 MTB 潜伏感染筛查并进行预防性干预。对此，您也曾公开发表过看法，可否再跟我们分享下您的观点？
肖和平教授：在《中华结核和呼吸杂志》今年第一版，我发表过一篇文章叫《再议结核分枝杆菌感染》，主要讨论的就是潜伏性结核感染。
全世界约有 20 亿人感染结核分枝杆菌，其中约有 5%～10% 的感染者将最终罹患活动性结核病，若同时伴有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，这种概率可高达 10%。世界卫生组织提出开展潜伏性结核感染筛查并进行预防性干预，同时出台了「结核分枝杆菌潜伏感染管理指南」。充分说明了潜伏性结核感染的严峻性和控制结核分枝杆菌感染的必要性，但为何还要再议？
我国是一个高疫情和高结核感染国家。据以往流行病学调查估计，中国潜伏性结核感染大约有 5 亿之众，由于 PPD 检测技术存在的缺陷，这一数据可能被高估了。即便我们有了更为可靠的检测技术，要想把潜伏性结核感染者都筛查出来并进行预防性干预，其投入十分巨大。为了不让 2500～5000 千万人发生结核病，让 5 亿人服用抗结核药物，不知是否值得。因此，无论是筛查还是预防性用药，都要十分谨慎，事前有必要提供可靠的成本效益数据，认真分析该投入的必要性和操作上的可行性，方为上策。目前国际上趋向于针对重点人群进行筛查和预防性干预，是比较理智的。
预防性服用抗结核药物，其药品不良反应所带来的风险亦不可低估。国际上曾经做过类似的调查，发现感染者预防性用药后产生保护性的正面效果和产生药物性肝损伤带来的负面效果，旗鼓相当。
众所周知，多药联合用药治疗结核病是抗结核治疗必须遵循的经典，单一用药或治疗中途单一加药为结核病化学治疗的禁忌。预防性服用抗结核药物存在着显而易见的单一用药问题，是否会因此而诱导耐药，尚不十分清楚，尽管有学者认为不会，但未提供有说服力的临床研究结果。所以，本人对潜伏性结核感染单一用药包括使用 2 种药物预防，我个人仍然持慎重态度。
尤其令人困惑的是，迄今为止，我们还缺乏一个诊断潜伏性结核感染的金标准，如此背景下开展大规模的潜伏性结核感染筛查和预防性用药，显然有点盲目，需要认真加以论证。如果我们能够将关口前移，认真做好结核病传染源的管理，不让传染源有传播的机会，可谓一本万利，更是造福子孙后代的大善事。