小儿难治性哮喘诊断和治疗进展
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由于难治性哮喘定义及诊断标准至今尚未统一，因此发病率各家报道不同（5%～20%），一般在5%～10%。
1、难治性哮喘定义与诊断标准
难治性哮喘目前尚无统一的定义。2000年美国胸科学会（ATS）拟订了具有临床实用性的“难治性哮喘诊断标准”。不管是成人还是儿童，难治性哮喘诊断标准全是以临床表现为指标，目前尚无实验检查项目标准。
2000年ATS所订指标是诊断明确的哮喘、导致哮喘加重的因素已得到控制、患者依从性好而仍有以下临床症状未控制者，具体是1或2项主要指标+2项次要指标即可考虑诊断为难治性哮喘。主要临床指标：（1）持续或近似于持续（超过一半以上的时间）应用口服皮质激素；（2）应用高剂量的吸入皮质激素（丙酸倍氯米松>1260 μg/d，布地奈德>1200μg/d，氟替卡松>880μ g/d，曲安奈德>2 000 μg/d）才能将症状维持于轻到中度哮喘状态。次要临床指标：（1）每日需应用长效β2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂；（2）每日需应用短效β2受体激动剂；（3）持续气道阻塞[1秒用力呼气量（FEV1）<80%预计值，最大呼气量峰流速（PEFR）变异率>20%]；（4）每年因为哮喘发作而需采取急救措施次数≥1次；（5）每年口服皮质激素≥3次；（6）如果减少口服或吸入皮质激素量的25%，会加重病情；（7）既往曾有致死性哮喘发作。其中大剂量吸入糖皮质激素的反应，是最重要的一项。在判断是否“难治”时起决定意义。
2、难治性哮喘临床类型及特征
究竟难治性哮喘包括那些临床类型尚无统一标准，一般根据临床特征分4类，即急性重症哮喘（包括哮喘持续状态）；糖皮质激素抵抗或依赖性哮喘；脆性哮喘和致死性哮喘。
3、难治性哮喘的治疗对策
3.1 明确病因 具体应注意以下几点：
（1）寻找有无未消除的变应原。最常见有三大过敏原（吸入性、食物源性、药源性）。其中询问是否服用阿司匹林类解热镇痛剂很重要。
（2）寻找有无诱发或加重哮喘的并发症，最常见的如胃食道反流、鼻炎、副鼻窦炎等。
（3）寻找有无潜在感染，特别是胞内菌（支原体、衣原体）感染。
（4）详细调查以往治疗情况，有无长期应用β2受体激动剂的病史，有无存在β2受体缺陷或数量减少的可能。
（5）确定有无抗β2受体的自身抗体存在，该自身抗体可象配基一样与β2受体结合，调节腺苷环化酶的活性及封闭受体，使其功能下降。α受体、β受体及胆碱受体之间失衡会导致难治性哮喘的形成。
（6）检查有无抗糖皮质激素自身抗体的存在，有无糖皮质激素受体亲和力缺陷。
（7）检查是否是特应性体质者，有湿疹、过敏性鼻炎、异位性皮炎，是否有对多种过敏原敏感的家族史。此外，IgE很高或有明显遗传倾向者，哮喘易发展成难治性。
（8）是否存在家长依从性差。家长依从性差往往是导致该儿童的哮喘成难治性的重要原因。在我国，由于基因异常或存在自身抗体造成的难治性哮喘尚不多，治疗不规范，依从性差则是最多见的原因。
（9）要了解患儿及家属的心理状态。哮喘反复发作未很好控制，如加上心理情绪因素，大脑皮层过度兴奋作用丘脑引起迷走神经兴奋，分泌乙酰胆碱，致支气管平滑肌张力升高。会使哮喘难以控制。
3.2 重视鉴别诊断
当按常规规范治疗，效果不佳，症状反复，不能控制时，须考虑诊断是否确切。
3.3 急性发作时的紧急措施 在此方面近年来的进展如下：
（1）首先仍要按重症哮喘急性发作常规处理（详见有关专题），吸入足量β2受体兴奋剂以沙丁胺醇原液为佳，可20 min一次，连续三次甚至连续雾化。如无受体异常问题，症状应该能有所改善。如果有致死性哮喘历史，则考虑及早气管插管，气管内给药。
（2）最近有报道，短程速效沙丁胺醇吸入同时加布地奈德原液0.8 mg/次，连续三次可治疗难治性哮喘。理论根据是局部大剂量糖皮质激素经非经典的受体机制，可以在短期（以分计算而非以日计算）发挥抗炎及协助解痉作用。此法正在推广中。
（3）国外对受体兴奋剂雾化吸入效果不好的重症患儿有用白三烯受体拮抗剂静脉滴注抢救成功的病例。而中国目前白三烯受体拮抗剂只有口服制剂，无静脉制剂。
（4）受体兴奋剂效果不佳时，除同时用全身糖皮质激素激活法外，在该类抢救情况时，规范正确使用氨茶碱（二线药物）非常重要。首先详细询问特别是在近一周内有无使用过含氨茶碱的解痉制剂，如复方止喘片、固本止喘片等。确实未使用者，则用氨茶碱5 mg/kg一次作为负荷量，快速滴注，如病史问不清，则以2.5～3.0 mg/kg作为首次负荷量。以后按0.75 mg（0.6～0.8 mg）/（kg·h）维持。36 h后当血药浓度进入稳态，可表现出明显解痉作用。有条件须监测血药浓度及调整剂量。
（5）气管插管后的肺泡冲洗。
（6）静脉应用β2 受体兴奋剂。但有人认为静脉应用β2受体兴奋剂疗效好且起效快，但安全性不如雾化吸入。
3.4 缓解期治疗进展 近年来，难治性哮喘的治疗进展表现在以下方面：
（1）对重度持续哮喘患儿主张持续联合治疗。首先是糖皮质激素与吸入型长效β2受体激动剂联合。必要时还可以加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂。
（2）必要时（包括激素依赖型）加服糖皮质激素。
（3）环孢素（CSA）7.5mg/（kg·d），12～36周，不良反应（肾毒性）大。应用要谨慎。
（4）甲氨蝶呤5～25 mg/周，4～6周，需用24周以上，不良反应大，除恶心、呕吐、黏膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染。
（5）静脉应用免疫球蛋白，0.5～1.0g/（kg·次）。每月一次，连续5个月。对于激素依赖者，大部分可减少用量，停用后仍维持作用4～14个月较安全，但费用昂贵，机制未阐明，可能刺激抑制细胞。防止补体结合下调细胞因子，起抗炎作用。
（6）抗IgE抗体（omalizumab）的应用，美国已经积累了成功应用经验，我国目前尚无此药。
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1、难治性哮喘定义与诊断标准
难治性哮喘目前尚无统一的定义。2000年美国胸科学会（ATS）拟订了具有临床实用性的“难治性哮喘诊断标准”。不管是成人还是儿童，难治性哮喘诊断标准全是以临床表现为指标，目前尚无实验检查项目标准。
2000年ATS所订指标是诊断明确的哮喘、导致哮喘加重的因素已得到控制、患者依从性好而仍有以下临床症状未控制者，具体是1或2项主要指标+2项次要指标即可考虑诊断为难治性哮喘。主要临床指标：（1）持续或近似于持续（超过一半以上的时间）应用口服皮质激素；（2）应用高剂量的吸入皮质激素（丙酸倍氯米松>1260 μg/d，布地奈德>1200μg/d，氟替卡松>880μ g/d，曲安奈德>2 000 μg/d）才能将症状维持于轻到中度哮喘状态。次要临床指标：（1）每日需应用长效β2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂；（2）每日需应用短效β2受体激动剂；（3）持续气道阻塞[1秒用力呼气量（FEV1）<80%预计值，最大呼气量峰流速（PEFR）变异率>20%]；（4）每年因为哮喘发作而需采取急救措施次数≥1次；（5）每年口服皮质激素≥3次；（6）如果减少口服或吸入皮质激素量的25%，会加重病情；（7）既往曾有致死性哮喘发作。其中大剂量吸入糖皮质激素的反应，是最重要的一项。在判断是否“难治”时起决定意义。
2、难治性哮喘临床类型及特征
究竟难治性哮喘包括那些临床类型尚无统一标准，一般根据临床特征分4类，即急性重症哮喘（包括哮喘持续状态）；糖皮质激素抵抗或依赖性哮喘；脆性哮喘和致死性哮喘。
3、难治性哮喘的治疗对策
3.1 明确病因 具体应注意以下几点：
（1）寻找有无未消除的变应原。最常见有三大过敏原（吸入性、食物源性、药源性）。其中询问是否服用阿司匹林类解热镇痛剂很重要。
（2）寻找有无诱发或加重哮喘的并发症，最常见的如胃食道反流、鼻炎、副鼻窦炎等。
（3）寻找有无潜在感染，特别是胞内菌（支原体、衣原体）感染。
（4）详细调查以往治疗情况，有无长期应用β2受体激动剂的病史，有无存在β2受体缺陷或数量减少的可能。
（5）确定有无抗β2受体的自身抗体存在，该自身抗体可象配基一样与β2受体结合，调节腺苷环化酶的活性及封闭受体，使其功能下降。α受体、β受体及胆碱受体之间失衡会导致难治性哮喘的形成。
（6）检查有无抗糖皮质激素自身抗体的存在，有无糖皮质激素受体亲和力缺陷。
（7）检查是否是特应性体质者，有湿疹、过敏性鼻炎、异位性皮炎，是否有对多种过敏原敏感的家族史。此外，IgE很高或有明显遗传倾向者，哮喘易发展成难治性。
（8）是否存在家长依从性差。家长依从性差往往是导致该儿童的哮喘成难治性的重要原因。在我国，由于基因异常或存在自身抗体造成的难治性哮喘尚不多，治疗不规范，依从性差则是最多见的原因。
（9）要了解患儿及家属的心理状态。哮喘反复发作未很好控制，如加上心理情绪因素，大脑皮层过度兴奋作用丘脑引起迷走神经兴奋，分泌乙酰胆碱，致支气管平滑肌张力升高。会使哮喘难以控制。
3.2 重视鉴别诊断
当按常规规范治疗，效果不佳，症状反复，不能控制时，须考虑诊断是否确切。
3.3 急性发作时的紧急措施 在此方面近年来的进展如下：
（1）首先仍要按重症哮喘急性发作常规处理（详见有关专题），吸入足量β2受体兴奋剂以沙丁胺醇原液为佳，可20 min一次，连续三次甚至连续雾化。如无受体异常问题，症状应该能有所改善。如果有致死性哮喘历史，则考虑及早气管插管，气管内给药。
（2）最近有报道，短程速效沙丁胺醇吸入同时加布地奈德原液0.8 mg/次，连续三次可治疗难治性哮喘。理论根据是局部大剂量糖皮质激素经非经典的受体机制，可以在短期（以分计算而非以日计算）发挥抗炎及协助解痉作用。此法正在推广中。
（3）国外对受体兴奋剂雾化吸入效果不好的重症患儿有用白三烯受体拮抗剂静脉滴注抢救成功的病例。而中国目前白三烯受体拮抗剂只有口服制剂，无静脉制剂。
（4）受体兴奋剂效果不佳时，除同时用全身糖皮质激素激活法外，在该类抢救情况时，规范正确使用氨茶碱（二线药物）非常重要。首先详细询问特别是在近一周内有无使用过含氨茶碱的解痉制剂，如复方止喘片、固本止喘片等。确实未使用者，则用氨茶碱5 mg/kg一次作为负荷量，快速滴注，如病史问不清，则以2.5～3.0 mg/kg作为首次负荷量。以后按0.75 mg（0.6～0.8 mg）/（kg·h）维持。36 h后当血药浓度进入稳态，可表现出明显解痉作用。有条件须监测血药浓度及调整剂量。
（5）气管插管后的肺泡冲洗。
（6）静脉应用β2 受体兴奋剂。但有人认为静脉应用β2受体兴奋剂疗效好且起效快，但安全性不如雾化吸入。
3.4 缓解期治疗进展 近年来，难治性哮喘的治疗进展表现在以下方面：
（1）对重度持续哮喘患儿主张持续联合治疗。首先是糖皮质激素与吸入型长效β2受体激动剂联合。必要时还可以加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂。
（2）必要时（包括激素依赖型）加服糖皮质激素。
（3）环孢素（CSA）7.5mg/（kg·d），12～36周，不良反应（肾毒性）大。应用要谨慎。
（4）甲氨蝶呤5～25 mg/周，4～6周，需用24周以上，不良反应大，除恶心、呕吐、黏膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染。
（5）静脉应用免疫球蛋白，0.5～1.0g/（kg·次）。每月一次，连续5个月。对于激素依赖者，大部分可减少用量，停用后仍维持作用4～14个月较安全，但费用昂贵，机制未阐明，可能刺激抑制细胞。防止补体结合下调细胞因子，起抗炎作用。
（6）抗IgE抗体（omalizumab）的应用，美国已经积累了成功应用经验，我国目前尚无此药。
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作者: yzf111
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