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    药物情况
    CXHL0502220，沈阳药大制剂新技术有限公司。办理状态：在药品审评中心审评。药品批准文号：空。状态开始时间：2006年2月28日22：02：14。通知时间：无。通知内容：无。收费情况：不收费。费用收到日：空。

    从法规的角度分析如下：
    首先，我们注意到，这个品种虽然是改剂型，却申请的是临床批件。很明显，此制剂的原料药是有毒性的，因为剂型因素造成在体内的吸收分布变化，一个不小心是会出人命的，也就是说，是属于典型的有“安全性担忧”的改剂型。这种玩意儿，法规是怎么规定的呢？我们看《药品注册管理办法》附件二：

　　属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：
　　……缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；

　　这说明什么问题呢？说明这品种是比较吃钱的，要做临床啊。——100对加上“单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究”，怎么也要150-200万上下。

　　这还不算完，我们还发现：

　　对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。

　　这又说明什么？就是说，不但临床那边你要舍得砸钱，在药理毒理部分也不要小气。动物药代，什么概念？——这可不像人体药代一样研究点血药尿药浓度什么的就拉倒了，不但要研究吸收，要研究排泄，还要研究分布和代谢。

　　这在科学上也是说得通的，大家知道，做成微球后，不但吸收变化，连分布也发生改变是很正常的事情，且不说微粒尺寸的药物粒子会成为传说中的“隐形”微球逃过网状内皮组织的围捕（隐形是“stealth”的中文翻译，比如“stealth liposome”即“隐形脂质体”，惭愧我相当一段时间都以为是“偷偷摸摸脂质体”），不同高分子材料、不同粒径的药物粒子更可以“选择性”的聚集于肝啊肺啊什么的特定组织器官，所以，这些可能的变化仅仅用人体药代来研究是不足够的，——我们不可能把大活人解剖了看药物在心肝脾肺肾中的分布，然而，对动物就可以下死手了。按要求，我们要对动物的至少11个脏器逐个的研究一遍分布。说到这里，对money比较敏感的同志哥已经发现不对了，11个脏器，那就是要建立11个方法学，这要多大的工作量，多少money，估计，即便人工不计，也要个40-50万吧。

　　我是不知道这个品种报上去的资料中动物药代部分是怎么做的，是不是做了分布，但我认为是应该做的，这，也是花钱费力的活计啊。

　　相信楼主俩眸子放光的瞅着这个品种，就是想：

    　1、在它没有批准之前搭车申报；

　　2、在它批准后仿制。

　　一般不外乎上述两种可能啦，总不会是敬仰其技术要做个学术切磋什么的。那么，我分析一下这两个想法的操作性：

　　1.　批准之前搭车申报

    　既然是要抢在它关门前（获得监测期前）申报，时间就是大问题了。——需要先指出，尽管是改剂型，但因为这个品种的体内释药行为改变了，而且批了临床，所以不但有新药证书，更可能有监测期。要搭车报的话，必须抢在人家拿到监测期之前获得临床批件，否则就关门了。

　　而这个品种的特殊性之一，在于要做动物药代的比较研究，所以投资大不说，时间也比较的长。人家这个品种是今年2月到CDE的，七算八算，过程从略，结论是从现在起计，必须在12个月之内报上去，否则就可能没戏了。

　　搭车注册，就这个品种而言，真是“没有金刚钻儿，别揽瓷器活儿”，一年之内完成这个品种的全部药学研究和动物药代，似乎不容易。而且，没有个300来万攒着往里砸的心理和物质准备，也是做不来的。

　　2.　批准后仿制

　　既然在其没有关门前搭车比较难，那么等着仿制又如何呢？

　　我先前说过，这个品种是非常有可能批监测期的，监测期3年，这3年之内你是不要想了。3年以后呢，也不见得就可以仿制了——不要忘了还有标准试行期。

　　这时有人可能要跳出来说了：标准试行期才两年嘛，早转正了。这哥们典型的被法规表象毒害深了，按道理来说，试行期是2年没错，而不要忘了提交转正资料后，药典会要在12个月后才批准转正，这不就已经3年了？再说了，到时候厂家找个鸡毛蒜皮的小事就是赖着不转正，你还能吃了他？费点心，坚持个5年不转正也不是做不到的。

　　退一步说，即便眼瞅着发布转正标准了，你去仿制吧，说说你打算花多少钱？什么，10万？20万？——哪儿呆着呆着去，别来添乱，这点小钱，哪里搞得定？

　　这个品种可不是常规剂型，其释放行为是比较特殊的。——我怀疑是靶向，当然应该不是插个单抗冒充生物导弹的那种主动靶向，而是基于选择高分子材料和控制粒径搞成的被动靶向制剂。为什么这么说呢？用排除法，因为这个原料药的毒性大，再加上本身就是注射剂，肯定不可能是“速释”制剂；而就其抗肿瘤适应症的特殊性而言，更不可能是一个“长效缓控释”制剂（那样可能只会降低药效提高毒性）。排除了速释缓释控释，且基于抗肿瘤药物要求尽量有选择性的搞定肿瘤细胞，而避免误伤正常细胞，这个制剂只可能是靶向制剂。

　　确定了是靶向制剂，接下来，我们该关注一下《药品注册管理办法》附件二中可能被大家忽视的那一小句话：

　　对于注册分类6中······需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

　　很不幸，这个品种，这个靶向制剂，恰恰就是“需要用工艺和标准控制药品质量的”制剂，——所以，即便你仿制，还是要做临床100对，这不但表示你要准备百万计的money，更爽的是注册周期就至少要2年多，加上前面3年的监测期，等你批下来时，人家已经盆满钵满的赚了5年多的钱了。

　　——以上是我研究法规的思路，仅供大家参考指正。

　　补充说明：

　　“批准之前搭车申报”这一段说，必须在12个月内申请，否则关门进入监测期就不能申报了，然而上述论断，从理论上说，是有破绽的，请看《药品注册管理办法》附件二：

　　注册分类1～5的品种为新药，注册分类6的品种为已有国家标准的药品。对监测期内的新药，如生产工艺确有重大改进，经国家食品药品监督管理局批准后，仍可按照该新药原注册分类申报。

　　这一段的意思是，监测期是可以规避的，但条件是“生产工艺确有重大改进”，注意是“改进”而不是“改变”，这就意味着，必须是一种改善、提高的工艺改变才行。若能如此，则监测期随时可破。


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