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    一个新化合物，受体结合实验表明对阿片 mu、kappa、delta受体都有很强的亲和力，GTPgammaS实验结果未知。现在进行了如下行为学实验： 

    （1）猴甩尾热刺激实验，剂量依赖性延长甩尾潜伏期；最小剂量无镇痛活性，24小时后做吗啡镇痛的量效曲线，显著左移，且作用持续数天。nor-BNI24小时预处理，完全取消镇痛作用。大剂量naltrexone预处理，完全取消镇痛作用，但24小时后，镇痛作用又出现，且持续数天。 

    （2）程序控制行为实验，明显抑制猴的反应速度，且不能被nor-BNI所取消。 

    （3）药物辨别实验，该化合物不能替代芬太尼辨别刺激。 

    （4）一般观察：该化合物在猴产生显著镇静作用，摄食行为被抑制，体重降低，无显著利尿作用。 

    问题：

    （1）从以上信息，能够得出什么结论？有关该化合物的药理学特性的结论。 

    （2）要得到确定结论，还需要进行什么实验来验证？ 

    网友[qq2002125]认为：

    1、“剂量依赖性延长甩尾潜伏期；最小剂量无镇痛活性。”

    说明试验的剂量摸索准确，能很好地反映出量效关系，且确定无反应（镇痛）剂量。

    2、“24小时后做吗啡镇痛的量效曲线，显著左移，且作用持续数天。大剂量naltrexone预处理，完全取消镇痛作用，但24小时后，镇痛作用又出现，且持续数天。”

    预计存在两种可能：1）该化合物作用维持时间长，消除半衰期长，随着体内化合物的排泄，机体内的药（化合物）量逐渐减少，但尚有部分发挥镇痛作用，在此基础上进行镇痛试验，尽管给予同剂量，但与体内残留量进行累加（总的剂量增大），故产生更大的效应，在量效曲线则表现出左移。2）该化合物经机体代谢，得到镇痛活性代谢产物（半衰期也很长），（该化合物可能失活，也可能未失活，但总的效应半衰期长），镇痛曲线左移分析基本同第一种可能。3）采用naltrexone（对mu、kappa、delta均有拮抗作用，对mu、kappa选择性较高）处理，但是naltrexone的半衰期很短，待naltrexone消除后，镇痛作用显现，且效应半衰期很长。

    3、“nor-BNI24小时预处理，完全取消镇痛作用。”

    该取消镇痛作用持续时间有没有确定的范围，这很重要。因为可能化合物首先表现为kappa激动，对另两种受体无激动作用，但随着化合物被代谢，后期可能会出现镇痛作用。

    4、“程序控制行为实验，明显抑制猴的反应速度，且不能被nor-BNI所取消。”

    该化合物作为中枢麻醉性镇痛物质，镇痛的同时伴随表现出镇静作用（抑制猴的反应速度也是镇静的一个症状表现）；且不能被nor-BNI所取消，这与24小时预处理的给药时间不同，故可能发生有部分能激动mu、delta活性代谢产物生成，则表现前述结果。

    5、“药物辨别实验，该化合物不能替代芬太尼辨别刺激。”

    该化合物（包括代谢产物）的药理特征与芬太尼不同，非短效mu受体激动剂。

    6、“一般观察：该化合物在猴产生显著镇静作用，摄食行为被抑制，体重降低，无显著利尿作用。”

    镇静、摄食减少、体重减少为中枢麻醉性阵痛药的共同表现，无特征性。有选择性的有：mu2受体对呼吸抑制明显，kappa受体激动剂能引起多尿等。上述无明显利尿作用，但是在那段时间点无利尿作用，可能一段时间出现利尿作用（代谢产物的作用）。

    因此，结论是：

    1、该化合物很可能存在活性代谢产物，且活性代谢产物对受体的激动有选择性，半衰期较长。

    2、对具体的每个试验的时间要细化，能使用动态曲线反应最好。

    3、选取观察对呼吸影响等受体特征性的指标来反映化合物的特征，利尿试验再细化时间点。

    4、能对化合物进行药物代谢研究，对代谢产物进行结构和药效研究，可能会有很大的启发。

    5、上述分析，与“受体结合实验表明对阿片 mu、kappa、delta受体都有很强的亲和力”似乎有矛盾，个人理解，体内结果优先解释体外。

    6、上述分析的前提是上述试验均具备重现性，试验结果确定可信。

    morriselee认为：

    qq2002125分析得很精彩，看来对阿片系统药理学有较深入的了解。

    1、请注意，没有证据表明该化合物与吗啡类似，用吗啡进行镇痛试验，曲线左移，存在三种可能，（1）化合物的mu受体激动活性与吗啡产生相加或协同；（2）化合物的kappa受体激动活性与吗啡产生相加或协同。（3）化合物存在非阿片受体激动活性，与吗啡产生相加或协同。在猴甩尾试验中，kappa激动剂的镇痛活性甚至强于吗啡。另外药代已经做过了，代谢产物无镇痛活性。

    2、nor-BNI阻断kappa受体的作用可以持续一周以上，这已经采用前后u-50488的镇痛试验加以证实。kappa激动本来就表现为镇痛。“因为可能化合物首先表现为kappa激动，对另两种受体无激动作用，但随着化合物被代谢，后期可能会出现镇痛作用。”根据受体理论，这不可能发生。化合物的效能不会随时间而变化，但如果不考虑重新分布的因素，强度会随时间而减弱。若对受体亚型无选择性 ，则对所有受体的作用应该是始终一致的，不可能对某一受体开始无作用，过段时间又产生作用了。如果表象是如此，肯定有其他因素参与。

    3、程序控制行为试验并不是检测镇静作用的，苯巴比妥具有镇静作用，但是明显提高动物的反应速度，苯丙胺具有激动作用，但是在某些程序控制行为中显著抑制反应速度。动物在程序控制行为实验中的反应速度取决于两个因素：所使用的程序（FR、FI、VR、VI、multiple、concurrent、chain，et al）， 初始速度（rate-dependency）。因此动物在程序控制行为实验中的速度是药物的一个药理学特性。另外，吗啡在该程序中并不能抑制反应速度，如果再提高剂量则会显著抑制呼吸。该实验仅说明，化合物具有抑制动物在程序控制行为中的反应速度，但不是被kappa介导的。下一步应该做beta-FNA、naltrindole预处理对化合物的预防作用以确定介导速度抑制作用的受体，最后结果虽然不能直接外推到镇痛试验，但是可以作为参考。

    4、药物辨别试验是一个非常好的行为药理学试验模型，凡是同一类药物，应该具有类似的替代结果。比如芬太尼辨别，从高效阿片类alfentanil到中效阿片吗啡到低效阿片纳布啡，从短效阿片fentanil到长效丁丙诺菲都能够完全或者部分替代芬太尼，具有非常高的药理学特异性。本试验结果仅说明，改化合物不具有mu受体激动活性。

    5、镇静、摄食减少、体重减少并不是中枢麻醉性阵痛药的共同表现，吗啡在灵长类有微弱的镇静，几乎没有摄食减少和体重减少。相反，这些症状是kappa阿片受体的一系列症状群，U-50488和bremazocine都产生非常类似的作用。尽管利尿是kappa受体激动剂的特异性表现，但取决于化合物的效能，如果该化合物是中等效能kappa激动剂，则观察不到利尿作用。

    综上，该化合物是一个“脏药”,其中intermediate efficacy kappa受体激动可能是主导作用，其他阿片受体也可能参与，但需要试验验证。比如程序控制行为试验，需要澄清何种受体介导速度抑制作用，这有利于该化合物的机制研究。当然也有可能有非阿片受体介导作用，但应该不是目标作用。

编辑：7100