（2）可能性
在确定了一个设想的重要性之后，还要着重考虑设想是否与现有的知识相矛盾。在开题前进行的文献查阅，既要查阅前人是否已经报道过类似结果，也要查阅是否与前人已有的结论相矛盾。与前人结论矛盾有时并不是坏事，纠正前人错误也是一种创新。前人结果越重要，予以纠正也越重要。即使是教科书中已经记载的结果有时也会有错误。
要全面掌握文献中所有有关报道，严肃对待文献中正反两方面的报道。对待文献，既不能盲目轻信，也绝对不可掉以轻心。首先不能盲目轻信前人的报道，对文献中错误结果的纠正本身就是一种创新。应该看到，文献中的结果都是在一定实验条件下取得的，在不同实验条件下，完全可能出现不同的结果。不能对文献报道，不加分析盲目轻信，文献中出现的错误结果，有时是实验结果错误，有时是从正确的实验结果得出错误的结论，通常不会发生实验结果错误。但文献中有时会出现设计实验条件时考虑不周，对照实验不够，因而得到错误的结果。更为常见的是实验结果虽然正确，但对各种可能的不同解释考虑不周，从而得出错误结论的情况。因此，不能不加分析地轻信文献中的结论。但是，更不能对文献中已经牢固建立的结论掉以轻心。文献中业已稳妥建立的结论是经过前人大量工作的，发生错误的可能性极小，提出不同看法要经过认真的，仔细的考虑，找出前人可能发生错误的原因，然后提出自己的想法。推翻已经得到广泛承认的结论更要付出大量艰苦的努力，绝不是轻而易举的。国内外都时常有人提出建立永动机的设想，这无疑是极为重要的，但由于违背了热力学基本定律，因而可以认为是不可能实现的。科学有其连续性，所有的创新都必然建立在前人成果的基础之上。从前人成功的结果吸取经验，从前人失败的结果中吸取教训，才能超越前人，取得成功。学术思想上的创新和继承是一个矛盾的统一，只有充分掌握了前人成果才谈得上创新，否则只不过是无知而已。牛顿说得好：“我看得更远，是因为我站在巨人的肩膀上。”在另一方面，如果仅在类似条件下盲目重复前人结果，作为学习是可以的，作为研究则完全是浪费时间。
在考虑可能性的时候，还应该想到，一个新设想既可能正确也可能错误，一个新的实验设计既可能得到正的结果，也可能得到负的结果。虽然有些课题，无论正负结果都有意义，但是在多数情况下，往往只有一种结果才是重要的，而另一种结果甚至没有发表的价值。对于此类课题，在结合其重要性和现实性予以综合考虑时，还要着重考虑获得有意义结果的可能性。
（3）现实性
有了一个新的设想，并就现有知识看来实现新设想是重要的和可能的，还不足以开始进行研究，还不能说是已经提出了一个好的研究课题。例如治疗癌症，无疑是一个重要课题，并且也是可能实现的，但还不能说是已经提出了一个好的研究课题，还必需有一个既是现实可行的而又是可望成功的具体研究方案。没有一个现实可行的实施方案，任何设想都只是空想。所谓现实可行的实施方案是指所包含的全部实验方法都是已知的方法，或者是经过努力都是可以做到的方法。并且按方案进行，一般来说是可望成功的。
在有多个课题可供选择时，应该是重要性、可能性和现实性的综合考虑，重要课题通常难度较大。但对于得到正结果时意义重大的课题，即使难度再大，只要有一个现实可行的实施方案，也应组织力量进行，力争予以实现。对于有一定意义，而又简便易行的课题，可以安排适当力量进行。
在当前国际科学界竞争剧烈的情况下，通常很难找到意义重大而又简便易行的课题。任何重要设想的实现，都要付出艰苦的努力。
（4）从结晶牛胰岛素的人工全合成谈选题中的问题
结晶牛胰岛素的人工全合成是我国科学史上的一项重大成就，我参加了课题的提出和部分研究工作。这是一项集体工作，不少人参加了课题的提出和整个工作，现谨以此为例，就我参加的部分，从选择基础研究课题的角度谈一些个人体会。
就重要性而言，蛋白质人工合成的重要性是不言而喻的。蛋白质是生命活动的主要承担者，一切生命活动都离不开蛋白质的参与。人工合成一个有活性的蛋白质是人工改造生命的一个重要的里程碑。在一定意义上，这一成就，从其对科学发展的影响而言是超前的。因为总体上，人工合成或改造生命在世界范围内当时还没有提上日程。但是总有一天，也许在二十一世纪的某一个时候会提上日程。人们终究会更加充分地认识到这一成就对自然科学，对人们认识自然和改造自然的深刻影响。这一课题一经提出，立即得到广泛的赞同，原因不仅是由于它的重要性，同时也因为它的大胆创新和它的现实性。经过详细的文献调查，在当时，蛋白质的人工合成不仅没有人尝试过，甚至还没有人提出过。但是，这一课题的提出，在当时也是现实的。在那时，胰岛素一级序列的测定刚由英国的F. Sanger 完成不久，为此他获得了诺贝尔奖。现在多肽合成已经可以用仪器自动进行，但是四十年前，蛋白质的合成，哪怕是像胰岛素这样一个仅含51 个氨基酸残基的小蛋白，也是件令人生畏的事。世界上首例多肽合成，是du Vigneaud 在1953 年合成的一个八肽?催产素,这使他获得了1955 年的诺贝尔化学奖。到1958 年，人工合成的最长的肽段还只是促肾上皮质激素的一个片段。
但无论如何，从实验上人工合成一个蛋白质，虽然任务艰巨，已经是可能做到的了。因此在我们开始工作不久，我们就得知德国和美国的两个研究组，也已开始进行类似的工作。胰岛素是由两条肽链，A 和B 链组成的。A 和B 链分别含有21 和30 个氨基酸残基。链间由两对二硫键联结，除链间二硫键外，在A 链上还有一对链内二硫键。因此，在工作初期，曾考虑了三种合成方案以供选择。其中从合成角度看最为简便易行的方案是分别合成A 链和B 链，然后通过巯基的氧化使两条链正确组合。但是还原和分离后的A 链和B 链是否能通过巯基的氧化生成正确的二硫键，能否重新组合形成天然的胰岛素分子还不知道，这一问题是人工全合成胰岛素成功的关键。
我们开始查阅文献时发现我们的前景并不乐观，国外许多人都曾尝试过把胰岛素分子中的二硫键还原，然后重新氧化组合，以期获得一定产率的天然胰岛素，而这些探索都无一例外地失败了。甚至有人报道对于部分还原的胰岛素而言，氧化会导致活力的进一步降低。当时除了像催产素这样只含有一对二硫键的小肽以外，还没有一个含多对二硫键的蛋白质能在还原后通过氧化而成功地再生。
等到使Anfinsen 获得诺贝尔奖的工作发表时，即氧化被还原的核糖核酸酶能得到活力恢复，我们也早已由还原的胰岛素A 和B 链重新氧化而获得可观的活力恢复了。但是由于美国和德国的两个研究组也在进行胰岛素的合成，我们不愿透露这个消息，以免为他们所用。加以当时正值大跃进期间，中国科学暂时停刊，当时没有向国外刊物投稿的先例。我们的结果只是在一年以后，英国的Nature 上出现了一篇由胰岛素A 链和B 链重新组合形成天然的胰岛素分子的简报以后，才促使我们把结果在复刊后的首期中国科学上发表。我们得到的重组产率远比Nature 上Dixon 等的产率为高。我们正是吸取了前人把不稳定的巯基转化为稳定的硫磺酸基再分离肽链的成功经验，充分分析了前人使用强烈氧化条件的失败教训，设计了较温和的低温和较强碱性的氧化条件，而以较高产率取得从胰岛素A 及B 链重组生成胰岛素的成功，从而对胰岛素合成路线的决定作出了贡献。
结晶牛胰岛素的人工全合成从总课题到各个分课题的提出，制定方案，到予以实施，其中包含了多少人的心血和努力，在基础研究方面所取得的经验，有不少至今仍然是值得我们借鉴的。
三、计划、实验与小结计划
在开始工作前，制定一个现实可行的研究计划是必要的。除课题计划外，日常工作也要有计划，日有日计划，周有周计划，并根据计划准备必要的实验条件，安排进行工作。
一个值得推荐的做法是把日计划和周计划记载在实验记录本上，每日最后检查日计划完成情况，制定次日计划，每周最后检查周计划完成情况，制定次周计划，由于基础研究实验结果有一定的不可预见性。因此，随时根据实验结果修订计划也是必要的。除自己的实验结果有一定的不可预见性之外，现代科学的发展很快，瞬息万变，同样有一定程度上的不可预见性。必需随时根据文献上的最新动态，修改自己的课题计划。从小的方面来说，文献上有更好的实验方法发表，可以代替原来采用的方法。从较大的方面来说，有时本来准备做的工作，文献上已经有人发表报道，或者新的发展使得原来认为重要的问题丧失了其重要性，不得不完全放弃原来计划或从根本上予以修改。
1. 实验工作
实验是一切实验科学的根本，所有结论都必需建立在坚实的实验结果之上，因此取得可靠的实验结果是怎样强调也不会过分的。实验结果最主要的是可重复性，不仅事后自己能够重复，别人在同样实验条件下也能够重复。这样不仅自己有把握，别人也会相信。实验结果的可重复性体现在每次都能得到同样的结果，在一场足球比赛中3:2 就是决定性的胜利，但在实验结果上3:2 的结果只能认为是失败。比较满意的胜利至少应该是3:0，在一定条件下2:0 是可以接受的，但1:0 就不能认为是可以接受的结果。实验结果的可重复性首先建立在实验材料，其次是实验条件的严格性和可重复性上。再者实验环境的清洁，工作程序的严格有序也是实验结果可重复性的重要因素。在工作开始之前，对这些问题给以充分的注意，花费一些时间，不仅是绝对必要的，总体来说，在时间上也是经济的，正确的结论只能建立在可重复的实验结果上，实验结果出于意外并不可怕，从负面结果有时同样可以得出有价值的结论。可怕的是实验结果不能重复，如果多次实验，而每次都得到不同结果，只能表示整个工作完全得不到有价值的结果，那才是最大的时间浪费。
2. 实验记录
`实验记录是研究工作的一项极其重要的内容，是工作的基础。而多数青年人对此常常不够重视。我曾经有一个学生，有吸烟的习惯，一次在去仪器室做实验时，发现忘记带记录本，就把身上的烟盒拆了，把实验结果记录记在烟盒的背面，随后就把这张纸弄丢了，恰恰这一实验用了一个宝贵实验材料，因此重复这一实验十分费力。当然，现在的仪器都与计算机连接，结果都存储在计算机内，但随手抓一个纸片记录实验结果是绝对不能允许的坏习惯。
3. 实验结果
现代科学在很大程度上依赖仪器，特别是现代仪器自动化程度很高，进样之后，启动程序自动取得数据并自动存储于计算机之中。但是千万不能忘记，任何仪器都不是万能的，所有仪器都有一定的条件限制，必需充分认识到，超出仪器所能允许的条件之外，仪器完全可能给出一个甚至一组完全不可靠的数据。因此在使用仪器之前务须全面了解充分了解仪器的性能及适用范围，才能得到可信的结果。
在我多年的经验中，有一项值得特别在此提出，就是使用仪器必需事先仔细阅读仪器说明书。进行实验必需仔细阅读原始文献中的实验方法，向做过类似实验的师兄姐们请教是必要的，但决不能代替自己阅读文献或说明书。我们在幼儿园时代都玩过传话游戏。老师给第一个小朋友说一句话，第一个小朋友把话传给第二个，第二个再传给第三个。这句话传到最后，可以和老师最早给第一个小朋友说的话，完全不同。这就说明根据师兄姐们口头传授的经验进行工作有多么危险。有时实验方法的错误对一项工作可以是致命的错误，向你传授经验的人是不会代你负责的。与此有关的一条经验是，论文中的引用文献必需自己核对过，转引自其他文献同样可能发生错误。
和实验结果的可重复性同样重要而又密切相关的，是实验结果的精确度。对不同实验结果的精确度有不同的要求，要求过高是一种浪费，给人以杀鸡焉用牛刀之讥，过低则不能满足需要。给出数据，也有类似问题。每一项测定都有一定的精确度，如果一项测定的精确度为三位有效数字，则给出三位以上数字不仅是完全没有意义的，并且只能说明作者完全缺乏有效数字的概念，这不仅适用于直接获得的初始数据，对从初始数据得出的次级数据也同样适用。例如，对一组精确度为三位有效数字的测定结果予以平均，给出四位以上的平均数计算结果，也只能表明作者的无知。
4. 小结
不断进行小结与不断完善。在实验记录本上记载每周计划的目的之一就是在周末进行检查和小结，并根据结果制定下周计划。我的导师教导我在工作顺利时要注意随时进行阶段性小结，特别是在工作顺利时，新的实验数据不断涌现，常常会使人忙于收集大量实验数据，而忽略检查实验数据的可靠性以及对实验数据所说明的问题深入思考，或者说是只见树木，不见森林。因而收集了大量无用的、错误的或意义不大的实验数据，反而忽略了真正关键的数据，包括必不可少的对照实验。
这些必不可少的对照实验，当时做是非常方便的，而事后补做往往费时费力。随时进行阶段性小结不仅可以随时发现问题随时予以解决，还可以随时注意不仅要深入问题，重视每一个细节，还要不断总览全局，才不致迷失方向，这就是我国古人说做学问不仅要入乎其中还要出乎其外的意思。
随时进行阶段性小结的另一目的就是对所得的初步结论随时予以检查，每一项实验结果都可能有多种不同的解释，特别是在实验出现重要结果时，最容易犯的错误就是轻率得出结论，要有自以为非的勇气。我一生犯过多次这样的错误。五十年代，王应睐教授、汪静英同志和我在国际上首先纯化了琥珀酸脱氢酶，并发现它有一个与蛋白部分共价连接含有核黄素的辅基。当时已知的两种核黄素辅基，核黄素单核苷酸和核黄素腺嘌呤二核苷酸，都是与蛋白部分非共价结合，与蛋白部分共价连接含的核黄素辅基，文献上尚未见有报道。因此我想，我们很可能发现了一种新型的核黄素辅基，经过把蛋白部分水解进行鉴定，我们观察到这一辅基含有两种碱基，一种是核黄素，而另一种在双向纸层析上的位置表明它不是腺嘌呤而是次黄嘌呤，紫外吸收光谱也与次黄嘌呤相同。这导致我轻率得出结论认为我们获得了一种全新的，文献中从未报道过的与蛋白部分共价连接的辅基，核黄素次黄呤嘌呤二核苷酸。但在结构上次黄嘌呤仅比腺嘌呤少一个氨基，为此王应睐教授建议检查在我们的酶制剂中是否会含有一种从腺嘌呤分子上水解除去氨基的酶，虽然我们的酶经过纯化，含有杂酶的可能性不大，但我们仍然进行了检查，结果酶制剂中果然含有腺嘌呤脱氨酶作为杂质，辅基虽然与蛋白部分共价连接，但仍然是核黄素腺嘌呤二核苷酸，次黄呤嘌是在酶纯化过程中腺嘌呤的水解产物。这就避免了在论文发表时出现重大错误。
作者: 邹承鲁
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