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四、GLP-1长效类似物——利拉鲁肽改善β细胞功能

利拉鲁肽是人GLP-1的长效类似物，它在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸，并增加了一个16碳脂肪酸侧链，与人体天然GLP-1有97%的同源性[11,12]。利拉鲁肽分子不易被DPP-4降解，并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性，使其半衰期长达13h。在离体的大鼠胰岛中，利拉鲁肽明显抑制了β细胞的凋亡[13]，另外ZDF大鼠的糖尿病模型治疗6周后，利拉鲁肽组β细胞量显著提高[14]。利拉鲁肽通过对β细胞的保护作用，明显改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力[15](见图1)。
 

图1　第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力

一项双盲、安慰剂对照、交叉的研究观察了2型糖尿病患者接受利拉鲁肽每日1次(6μg/kg，皮下)治疗后的胰岛素分泌及血糖的24h变化情况。研究发现，利拉鲁肽促进的胰岛素的分泌与血糖波动变化完全吻合，在24h内持续有效地控制血糖[15]。另一项涉及746例2型糖尿病患者的随机、双盲、平行、对照研究中[16]，利拉鲁肽治疗52周显著降低了患者HbA1c水平，对照组HbA1c仅下降0.51%，而利拉鲁肽1.2mg组和1.8mg组分别下降0.84%和1.14%(与对照组相比分别P=0.0014，P<0.0001)。同时，由于利拉鲁肽促进β细胞胰岛素分泌的作用具有血糖依赖性，因此减少低血糖发生风险。

综上所述，利拉鲁肽作为一种新型长效GLP-1类似物，可抑制凋亡，促进胰岛β细胞增生和分化，明显保护并改善胰岛β细胞功能。同时利拉鲁肽应用简单方便，1天1次即可提供24h血糖控制，且低血糖发生风险小，有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。