糖尿病动物模型及中药治疗概况
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二、Ⅱ型糖尿病动物模型的建立
（一）化学药物损伤所致Ⅱ型糖尿病模型
1.一次性大剂量链脲佐菌素（STZ）注射造模 STZ对一定种属胰岛β细胞选择性的破坏，可使许多动物产生糖尿病。由于其对组织毒性较小，动物存活率高，所以是目前国内外使用较多的一种制备糖尿病动物模型的方法。
有报道：给予小鼠STZ65mg/kg体重，可致空腹血糖明显上升，不同剂量和不同时期给予STZ可造成不同严重程度的Ⅱ型糖尿病。
2.多次小剂量STZ注射造模 多次小剂量注射STZ制得的模型与T淋巴细胞介导的β细胞不断破坏有关。由于糖尿病除表现胰岛β细胞分泌缺陷及组织对胰岛素作用的抵抗外，糖代谢紊乱及伴发的脂肪代谢紊乱也是其重要特征。尤其是Ⅱ型糖尿病，高糖血症和高脂血症为其主要表现。
（1）金黄地鼠 乔凤霞等[15] 给金黄地鼠连续腹腔注射小剂量链脲佐菌素3天，剂量为40mg/kg，于注射后1、2、3、4、8周测动物血糖、血脂，并用降血糖药二甲双胍和调节血脂药普罗布考验证了该模型的反应性，结果表明，该方法处理的金黄地鼠可作为同时评价药物降血糖作用和调节血脂作用的动物模型。
（2）大鼠[16] 用STZ处理的新生大鼠成年后将呈典型的Ⅱ型糖尿病表现。自发性高血压鼠（SHR）在新生期予以STZ处理，成年可获得Ⅱ型糖尿病合并原发性高血压模型。
（二）STZ加膳食诱导的模型
Ⅱ型糖尿病的基本病变是胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。给予实验动物少量STZ，破坏一部分胰岛β细胞功能，同时饲以高脂肪饲料造成外周组织对胰岛素不敏感，两者结合便诱导出接近人类Ⅱ型糖尿病的动物模型。
1.小鼠 王彤等[17]用高脂肪饲料喂养Ｃ57BL/6Ｊ雄性断乳小鼠3周，腹腔注射链脲佐菌素（STZ），继续喂养4周，实验结束时测定各相关指标，结果表明，实验结束时高脂饲料实验组小鼠表现出明显的高血糖和正常胰岛素水平，整个代谢变化缓慢，而Ｃ57BL/6Ｊ小鼠较以往所用的db/db或ob/ob小鼠容易得到，建模方法简便，费用较低，与Ⅱ型糖尿病病人的代谢特征相似，较好模拟了Ⅱ型糖尿病的发病过程，是Ⅱ型糖尿病实验研究中能普遍应用的较理想的Ⅱ型糖尿病动物模型。
2.大鼠 郭啸华等[18]给雌性Wistar大鼠喂以高糖高脂饲料（其中含10%蔗糖，10%猪油，5%胆固醇）一个月，诱发出胰岛素抵抗,继以低剂量链菌素（STZ，25 mg/kg，腹腔注射），诱发胰岛素代偿性分泌障碍，使之产生高血糖症，结果表明，此模型具有中度高血糖、高血脂、高血压、血胰岛素不低、胰岛素抵抗、成功率高等特点，是Ⅱ型糖尿病血管并发症及其药物研究的理想动物模型。赵宝珍等[19] 选体重160～180ｇWistar大鼠，雌雄各半，先喂以高脂高糖饲料（蛋白质5%、碳水化合物60%其中蔗糖为30%、脂肪32%其中炼猪油为30%）4周，促发胰岛素抵抗，继以小剂量链脲佐菌素（STZ 30 mg/kg，每周1次）连续腹腔注射2次，诱导建立Ⅱ型糖尿病模型。司晓晨等[20]将Wistar雄性大鼠给予高脂饲料（在10000ｇ标准饲料中加入150ｇ食盐、50ｇ白糖、2000ｇ猪油、400ｇ麻油、2000ｇ花生、鸡蛋900ｇ,碳水化合物48%，脂肪22%，蛋白质20%。）喂养4周后，按25ｍｇ/ｋｇ体重一次性腹腔内注射链脲佐菌素，2周后，口服糖耐量试验,挑选0和120ｍｉｎ血糖分别大于7.0和11.0ｍｍｏｌ/Ｌ的大鼠，作为糖尿病组，继续喂以高脂饲料4周，造成实验性Ⅱ型糖尿病大鼠模型，认为该模型具有Ⅱ型糖尿病的葡萄糖和脂质代谢紊乱，同时具有高胰岛素血症和胰岛素抵抗的特征，是中医药治疗Ⅱ型糖尿病实验研究良好的动物模型。
（三）特殊膳食诱导
1.大鼠 李瑞峰等[21]给Wistar大鼠饮用12%的果糖水，连续六个月，结果发现，高果糖饮食1～2个月，实验组体重的增加速度快于对照组，提示通过高糖刺激，胰岛素代偿性增多，加强了对糖代谢的调控，使血糖保持相对稳定，反映该阶段胰岛素抵抗程度轻，通过其数量效应，加快了动物的生长速度；但高糖2个月时胰岛素对糖代谢的调控能力已开始降低，组织对胰岛素的敏感性下降，表现为血糖轻度升高；第3～6个月,血糖水平明显升高，动物体重的增加速度却较对照组减慢，提示胰岛素对糖代谢的调控作用发生了严重的障碍，即形成了明显的胰岛素抵抗，因此认为该模型是糖尿病实验研究的一种适用动物模型。
2.家兔 王宗保等[22]给家兔饲以高糖、高脂诱发糖尿病饲料（10%猪油、37%白蔗糖混合53%基础饲料）单笼饲养，每只动物每天约喂食100ｇ饲料，自由饮水，室温18～25℃，实验期为32周。结果发现，高糖高脂饲料对新西兰兔具有脂肪毒性和葡萄糖毒性,损害胰岛细胞的结构和功能,可诱发较明显的糖尿病。在喂食高糖、高脂饲料后，新西兰兔血糖、血脂持续升高，与人类Ⅱ型糖尿病具有高度近似性。
3.小型猪 姚峰等[23] 选择3～4月龄，体重6.02±1.29kg/头的贵州小型猪，雌、雄各半，饲以高脂高糖饲料（10%猪油、37%蔗糖、混合53%基础饲料），单栏饲养，每头动物每天按体重的2.5%喂食饲料，自由饮水，室温18～25℃，实验期为6个月。结果表明，喂食高脂高糖饲料后，小型猪的血清胰岛素水平开始有所升高，然后血清胰岛素水平明显降低，6月末达到11.59±2.88mu/ml（Ｐ<0.05），可提示小型猪的胰腺β细胞受到损伤。结合胰腺组织结构观察，在实验的第6个月时，表现为胰岛萎缩，胰岛及胰岛内细胞数量减少，在胰岛周围有少量淋巴细胞浸润，而且在透射电镜下亦观察到胰岛细胞肿胀，部分结构溶解，细胞呈空泡化，局部结构模糊。因此认为，高脂高糖饲料复制小型猪糖尿病模型，具有与人类Ⅱ型糖尿病相似的症状，可用于Ⅱ型糖尿病的相关实验研究。
（四）催肥所致Ⅱ型糖尿病动物模型
给动物注射金硫葡萄糖或穿刺动物第三脑室底部可选择性破坏下丘脑腹内侧核的饱食中枢，使动物产生贪食和肥胖，继之高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）。但大多数动物无高血糖，而且注射金硫葡萄糖的剂量要接近半数致死量，动物死亡率高，其形成率仅为30%。
（五）自发性Ⅱ型糖尿病动物模型[13]
1.KK小鼠 是***学者培育的一种轻度肥胖型Ⅱ型糖尿病动物。后与Ｃ57BL/6Ｊ小鼠杂交,并进行近亲繁殖，得Toronto（T-kk）小鼠。将黄色肥胖基因（即Ａy）转至KK小鼠，得KK-Ａy鼠，与KK小鼠相比，有明显的肥胖和糖尿病症状。从5周龄起，血糖、血循环中的胰岛素水平以及HbA1ｃ水平逐步升高。β细胞有脱颗粒和糖原浸润，随后出现胰岛肥大和中心气泡。肝脂肪化和脂肪组织增多。脂肪组织的胰岛素敏感性降低比KK小鼠明显，且到16周龄时完全丧失。肾脏病变发生早，发展迅速，肾小球基底膜增厚。用KK-Ａy鼠可评价抗糖尿病药物的胰腺外作用。
2.ob/ob小鼠 Ⅱ型糖尿病动物模型,属常染色体隐性遗传。纯合体动物表现为肥胖,高血糖及高胰岛素血症。症状的轻重取决于遗传背景, ob/ob小鼠（obesemouse）与Ｃ57BL/KsJ交配的子代症状严重，而ob/ob与Ｃ57BL/6Ｊ交配的子代症状则较轻，后者是杂合体。ob/ob小鼠leptin（ob基因产物）缺乏，引起肝脂肪生成和肝糖原异生，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗的恶性循环。糖尿病ob/ob小鼠肝PPARγ2表达水平升高与胰岛素抵抗有关，可能作为一种补偿机制，试图保持胰岛素的敏感性。
3. db/db小鼠 db/db小鼠（diabetes mouse）由Ｃ57BL/KsJ近亲交配株常染色体隐性遗传衍化而来，属Ⅱ型糖尿病模型。动物在一个月时开始贪食及发胖，继而产生高血糖、高血胰岛素,胰高血糖素也升高。一般在10个月内死亡。糖尿病小鼠（Ｃ57BL/6Ｊdb/db）发生严重的糖尿病症状，类似Ｃ57BL/KsJ ob/ob小鼠，即早发的高胰岛素血症，体重下降和早死。db/db小鼠与ob/ob小鼠不同，可发生明显的肾病。
4.NSY小鼠 NSY （Nagoya- Shibata- Yasuda）小鼠是一近交系自发性糖尿病模型，是从远交JCL
CR小鼠中选择糖耐量异常株培育而成的。其糖尿病发生具有年龄依赖性。24周龄时胰岛素分泌功能严重受损，48周的累积发病率雄性为98%，雌性为31%。此鼠在任何年龄阶段都不表现严重肥胖和显著的高胰岛素血症，胰岛也无肿大或炎性变化。胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损和胰岛素抵抗可能是NSY小鼠发生NIDDM的机制,与人的NIDDM发病机理相似。
5. Zucker fa/fa大鼠 是典型的高胰岛素血症肥胖模型。隐性基因名称为fa，动物有轻度糖耐量异常，高胰岛素血症和外周胰岛素抵抗，无酮症表现，类似人的非胰岛素依赖型糖尿病，血糖正常或轻度升高。用Zucker糖尿病肥胖大鼠证明胰岛素敏感性与IMCL(intramyo- cellular lipid)含量负相关。
6.黑线仓鼠（Cricetulusbarabensis） 俗称中国地鼠（Chinesehamster），原为我国黄河以北一些省份的优势鼠种。美国Meier和Yerganian将黑线仓鼠通过近亲繁殖获得近交系，具有自发性、遗传性糖尿病的特点。这种动物模型为非肥胖型，以中轻度高血糖为特征，血清胰岛素表现多样，胰岛病变程度不一，类似于人类的Ⅱ型糖尿病。
7.GK大鼠（Goto-KakisakiWistarrat） GK大鼠也是一种自发的Ⅱ型糖尿病鼠种，其病理生理特点是：葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，β细胞数目减少，肝糖生成过多，肌肉和脂肪组织中度胰岛素抵抗。
8.嗜沙肥鼠（PsammomysObesus,PO） Duhault等发现PO鼠在Ⅱ型糖尿病晚期变得依赖胰岛素，胰腺组织学显示存在胰岛炎，证实该鼠种是在Ⅱ型糖尿病中引发Ⅰ型糖尿病的模型。
（六）转基因Ⅱ型糖尿病模型[13]
Ⅱ型糖尿病有两个主要特征：周围胰岛素抵抗和β细胞分泌胰岛素功能受损。轻度胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能轻度缺陷的小鼠,杂交后后代可产生Ⅱ型糖尿病症状。
1.GK/IRS-1双基因剔除小鼠 IRS-1-/-小鼠表现为胰岛素抵抗，但由于β细胞代偿性增生，胰岛素分泌增多，糖耐量正常。β细胞特异GK表达降低的小鼠，显示轻度糖耐量异常。两者杂交产生的GK/IRS-1双基因剔除小鼠，表现Ⅱ型糖尿病症状，既有胰岛素抵抗又有糖耐量异常。
2.IR+/- /IRS-1+/-双基因剔除杂合体小鼠 IR+/-和IRS-1+/-单个基因剔除的杂合体小鼠无明显的临床症状。而IR+/- /IRS-1+/-小鼠肝和肌肉中IR和IRS-1表达水平下降60%，由胰岛素介导的IR自动磷酸化， IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化，PI3-激酶的p85亚基与IRS-1的结合都减少。4～6月前血糖正常，2月时胰岛素水平升高，4～6月时，发生明显的胰岛素抵抗（表现为血胰岛素水平显著升高和对外源性胰岛素不敏感），6月时，40%的杂合体双突变鼠表现糖尿病症状。
3. IRS-2-/-小鼠 IRS-2-/-小鼠表现为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足（不能引起β细胞代偿性增生，无法对抗胰岛素抵抗），从而引发Ⅱ型糖尿病。但IRS-2-/-小鼠单个β细胞胰岛素分泌正常甚至升高。
（一）化学药物损伤所致Ⅱ型糖尿病模型
1.一次性大剂量链脲佐菌素（STZ）注射造模 STZ对一定种属胰岛β细胞选择性的破坏，可使许多动物产生糖尿病。由于其对组织毒性较小，动物存活率高，所以是目前国内外使用较多的一种制备糖尿病动物模型的方法。
有报道：给予小鼠STZ65mg/kg体重，可致空腹血糖明显上升，不同剂量和不同时期给予STZ可造成不同严重程度的Ⅱ型糖尿病。
2.多次小剂量STZ注射造模 多次小剂量注射STZ制得的模型与T淋巴细胞介导的β细胞不断破坏有关。由于糖尿病除表现胰岛β细胞分泌缺陷及组织对胰岛素作用的抵抗外，糖代谢紊乱及伴发的脂肪代谢紊乱也是其重要特征。尤其是Ⅱ型糖尿病，高糖血症和高脂血症为其主要表现。
（1）金黄地鼠 乔凤霞等[15] 给金黄地鼠连续腹腔注射小剂量链脲佐菌素3天，剂量为40mg/kg，于注射后1、2、3、4、8周测动物血糖、血脂，并用降血糖药二甲双胍和调节血脂药普罗布考验证了该模型的反应性，结果表明，该方法处理的金黄地鼠可作为同时评价药物降血糖作用和调节血脂作用的动物模型。
（2）大鼠[16] 用STZ处理的新生大鼠成年后将呈典型的Ⅱ型糖尿病表现。自发性高血压鼠（SHR）在新生期予以STZ处理，成年可获得Ⅱ型糖尿病合并原发性高血压模型。
（二）STZ加膳食诱导的模型
Ⅱ型糖尿病的基本病变是胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。给予实验动物少量STZ，破坏一部分胰岛β细胞功能，同时饲以高脂肪饲料造成外周组织对胰岛素不敏感，两者结合便诱导出接近人类Ⅱ型糖尿病的动物模型。
1.小鼠 王彤等[17]用高脂肪饲料喂养Ｃ57BL/6Ｊ雄性断乳小鼠3周，腹腔注射链脲佐菌素（STZ），继续喂养4周，实验结束时测定各相关指标，结果表明，实验结束时高脂饲料实验组小鼠表现出明显的高血糖和正常胰岛素水平，整个代谢变化缓慢，而Ｃ57BL/6Ｊ小鼠较以往所用的db/db或ob/ob小鼠容易得到，建模方法简便，费用较低，与Ⅱ型糖尿病病人的代谢特征相似，较好模拟了Ⅱ型糖尿病的发病过程，是Ⅱ型糖尿病实验研究中能普遍应用的较理想的Ⅱ型糖尿病动物模型。
2.大鼠 郭啸华等[18]给雌性Wistar大鼠喂以高糖高脂饲料（其中含10%蔗糖，10%猪油，5%胆固醇）一个月，诱发出胰岛素抵抗,继以低剂量链菌素（STZ，25 mg/kg，腹腔注射），诱发胰岛素代偿性分泌障碍，使之产生高血糖症，结果表明，此模型具有中度高血糖、高血脂、高血压、血胰岛素不低、胰岛素抵抗、成功率高等特点，是Ⅱ型糖尿病血管并发症及其药物研究的理想动物模型。赵宝珍等[19] 选体重160～180ｇWistar大鼠，雌雄各半，先喂以高脂高糖饲料（蛋白质5%、碳水化合物60%其中蔗糖为30%、脂肪32%其中炼猪油为30%）4周，促发胰岛素抵抗，继以小剂量链脲佐菌素（STZ 30 mg/kg，每周1次）连续腹腔注射2次，诱导建立Ⅱ型糖尿病模型。司晓晨等[20]将Wistar雄性大鼠给予高脂饲料（在10000ｇ标准饲料中加入150ｇ食盐、50ｇ白糖、2000ｇ猪油、400ｇ麻油、2000ｇ花生、鸡蛋900ｇ,碳水化合物48%，脂肪22%，蛋白质20%。）喂养4周后，按25ｍｇ/ｋｇ体重一次性腹腔内注射链脲佐菌素，2周后，口服糖耐量试验,挑选0和120ｍｉｎ血糖分别大于7.0和11.0ｍｍｏｌ/Ｌ的大鼠，作为糖尿病组，继续喂以高脂饲料4周，造成实验性Ⅱ型糖尿病大鼠模型，认为该模型具有Ⅱ型糖尿病的葡萄糖和脂质代谢紊乱，同时具有高胰岛素血症和胰岛素抵抗的特征，是中医药治疗Ⅱ型糖尿病实验研究良好的动物模型。
（三）特殊膳食诱导
1.大鼠 李瑞峰等[21]给Wistar大鼠饮用12%的果糖水，连续六个月，结果发现，高果糖饮食1～2个月，实验组体重的增加速度快于对照组，提示通过高糖刺激，胰岛素代偿性增多，加强了对糖代谢的调控，使血糖保持相对稳定，反映该阶段胰岛素抵抗程度轻，通过其数量效应，加快了动物的生长速度；但高糖2个月时胰岛素对糖代谢的调控能力已开始降低，组织对胰岛素的敏感性下降，表现为血糖轻度升高；第3～6个月,血糖水平明显升高，动物体重的增加速度却较对照组减慢，提示胰岛素对糖代谢的调控作用发生了严重的障碍，即形成了明显的胰岛素抵抗，因此认为该模型是糖尿病实验研究的一种适用动物模型。
2.家兔 王宗保等[22]给家兔饲以高糖、高脂诱发糖尿病饲料（10%猪油、37%白蔗糖混合53%基础饲料）单笼饲养，每只动物每天约喂食100ｇ饲料，自由饮水，室温18～25℃，实验期为32周。结果发现，高糖高脂饲料对新西兰兔具有脂肪毒性和葡萄糖毒性,损害胰岛细胞的结构和功能,可诱发较明显的糖尿病。在喂食高糖、高脂饲料后，新西兰兔血糖、血脂持续升高，与人类Ⅱ型糖尿病具有高度近似性。
3.小型猪 姚峰等[23] 选择3～4月龄，体重6.02±1.29kg/头的贵州小型猪，雌、雄各半，饲以高脂高糖饲料（10%猪油、37%蔗糖、混合53%基础饲料），单栏饲养，每头动物每天按体重的2.5%喂食饲料，自由饮水，室温18～25℃，实验期为6个月。结果表明，喂食高脂高糖饲料后，小型猪的血清胰岛素水平开始有所升高，然后血清胰岛素水平明显降低，6月末达到11.59±2.88mu/ml（Ｐ<0.05），可提示小型猪的胰腺β细胞受到损伤。结合胰腺组织结构观察，在实验的第6个月时，表现为胰岛萎缩，胰岛及胰岛内细胞数量减少，在胰岛周围有少量淋巴细胞浸润，而且在透射电镜下亦观察到胰岛细胞肿胀，部分结构溶解，细胞呈空泡化，局部结构模糊。因此认为，高脂高糖饲料复制小型猪糖尿病模型，具有与人类Ⅱ型糖尿病相似的症状，可用于Ⅱ型糖尿病的相关实验研究。
（四）催肥所致Ⅱ型糖尿病动物模型
给动物注射金硫葡萄糖或穿刺动物第三脑室底部可选择性破坏下丘脑腹内侧核的饱食中枢，使动物产生贪食和肥胖，继之高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）。但大多数动物无高血糖，而且注射金硫葡萄糖的剂量要接近半数致死量，动物死亡率高，其形成率仅为30%。
（五）自发性Ⅱ型糖尿病动物模型[13]
1.KK小鼠 是***学者培育的一种轻度肥胖型Ⅱ型糖尿病动物。后与Ｃ57BL/6Ｊ小鼠杂交,并进行近亲繁殖，得Toronto（T-kk）小鼠。将黄色肥胖基因（即Ａy）转至KK小鼠，得KK-Ａy鼠，与KK小鼠相比，有明显的肥胖和糖尿病症状。从5周龄起，血糖、血循环中的胰岛素水平以及HbA1ｃ水平逐步升高。β细胞有脱颗粒和糖原浸润，随后出现胰岛肥大和中心气泡。肝脂肪化和脂肪组织增多。脂肪组织的胰岛素敏感性降低比KK小鼠明显，且到16周龄时完全丧失。肾脏病变发生早，发展迅速，肾小球基底膜增厚。用KK-Ａy鼠可评价抗糖尿病药物的胰腺外作用。
2.ob/ob小鼠 Ⅱ型糖尿病动物模型,属常染色体隐性遗传。纯合体动物表现为肥胖,高血糖及高胰岛素血症。症状的轻重取决于遗传背景, ob/ob小鼠（obesemouse）与Ｃ57BL/KsJ交配的子代症状严重，而ob/ob与Ｃ57BL/6Ｊ交配的子代症状则较轻，后者是杂合体。ob/ob小鼠leptin（ob基因产物）缺乏，引起肝脂肪生成和肝糖原异生，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗的恶性循环。糖尿病ob/ob小鼠肝PPARγ2表达水平升高与胰岛素抵抗有关，可能作为一种补偿机制，试图保持胰岛素的敏感性。
3. db/db小鼠 db/db小鼠（diabetes mouse）由Ｃ57BL/KsJ近亲交配株常染色体隐性遗传衍化而来，属Ⅱ型糖尿病模型。动物在一个月时开始贪食及发胖，继而产生高血糖、高血胰岛素,胰高血糖素也升高。一般在10个月内死亡。糖尿病小鼠（Ｃ57BL/6Ｊdb/db）发生严重的糖尿病症状，类似Ｃ57BL/KsJ ob/ob小鼠，即早发的高胰岛素血症，体重下降和早死。db/db小鼠与ob/ob小鼠不同，可发生明显的肾病。
4.NSY小鼠 NSY （Nagoya- Shibata- Yasuda）小鼠是一近交系自发性糖尿病模型，是从远交JCL
CR小鼠中选择糖耐量异常株培育而成的。其糖尿病发生具有年龄依赖性。24周龄时胰岛素分泌功能严重受损，48周的累积发病率雄性为98%，雌性为31%。此鼠在任何年龄阶段都不表现严重肥胖和显著的高胰岛素血症，胰岛也无肿大或炎性变化。胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损和胰岛素抵抗可能是NSY小鼠发生NIDDM的机制,与人的NIDDM发病机理相似。5. Zucker fa/fa大鼠 是典型的高胰岛素血症肥胖模型。隐性基因名称为fa，动物有轻度糖耐量异常，高胰岛素血症和外周胰岛素抵抗，无酮症表现，类似人的非胰岛素依赖型糖尿病，血糖正常或轻度升高。用Zucker糖尿病肥胖大鼠证明胰岛素敏感性与IMCL(intramyo- cellular lipid)含量负相关。
6.黑线仓鼠（Cricetulusbarabensis） 俗称中国地鼠（Chinesehamster），原为我国黄河以北一些省份的优势鼠种。美国Meier和Yerganian将黑线仓鼠通过近亲繁殖获得近交系，具有自发性、遗传性糖尿病的特点。这种动物模型为非肥胖型，以中轻度高血糖为特征，血清胰岛素表现多样，胰岛病变程度不一，类似于人类的Ⅱ型糖尿病。
7.GK大鼠（Goto-KakisakiWistarrat） GK大鼠也是一种自发的Ⅱ型糖尿病鼠种，其病理生理特点是：葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，β细胞数目减少，肝糖生成过多，肌肉和脂肪组织中度胰岛素抵抗。
8.嗜沙肥鼠（PsammomysObesus,PO） Duhault等发现PO鼠在Ⅱ型糖尿病晚期变得依赖胰岛素，胰腺组织学显示存在胰岛炎，证实该鼠种是在Ⅱ型糖尿病中引发Ⅰ型糖尿病的模型。
（六）转基因Ⅱ型糖尿病模型[13]
Ⅱ型糖尿病有两个主要特征：周围胰岛素抵抗和β细胞分泌胰岛素功能受损。轻度胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能轻度缺陷的小鼠,杂交后后代可产生Ⅱ型糖尿病症状。
1.GK/IRS-1双基因剔除小鼠 IRS-1-/-小鼠表现为胰岛素抵抗，但由于β细胞代偿性增生，胰岛素分泌增多，糖耐量正常。β细胞特异GK表达降低的小鼠，显示轻度糖耐量异常。两者杂交产生的GK/IRS-1双基因剔除小鼠，表现Ⅱ型糖尿病症状，既有胰岛素抵抗又有糖耐量异常。
2.IR+/- /IRS-1+/-双基因剔除杂合体小鼠 IR+/-和IRS-1+/-单个基因剔除的杂合体小鼠无明显的临床症状。而IR+/- /IRS-1+/-小鼠肝和肌肉中IR和IRS-1表达水平下降60%，由胰岛素介导的IR自动磷酸化， IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化，PI3-激酶的p85亚基与IRS-1的结合都减少。4～6月前血糖正常，2月时胰岛素水平升高，4～6月时，发生明显的胰岛素抵抗（表现为血胰岛素水平显著升高和对外源性胰岛素不敏感），6月时，40%的杂合体双突变鼠表现糖尿病症状。
3. IRS-2-/-小鼠 IRS-2-/-小鼠表现为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足（不能引起β细胞代偿性增生，无法对抗胰岛素抵抗），从而引发Ⅱ型糖尿病。但IRS-2-/-小鼠单个β细胞胰岛素分泌正常甚至升高。
作者: 茉茉
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