2 房室模型
房室模型是定量地描述药物体内动力学过程的一种方法，房室概念与实际的解剖部位和生理功能无对应关系，而是按照药物在体内的转运速率以数学方法划分的药动学概念，只要摄取或消除药物的速率常数相似，都可归入同一房室。既有药物从机体外或其它房室的转入，药物又可从中消除（代谢或排泄）的房室系统，称为开放房室系统；若药物仅能在房室间转运而不被消除，则称为封闭房室系统。
药物进入体循环后即向全身分布，使药物在血液与各组织器官之间保持动态平衡。如果药物进入体循环后瞬间即达到血液与组织器官间的平衡，机体便可被视为一房室模型。但实际上由于各组织器官血流量、膜的通透性和与药物的亲和力存在差异，药物在不同组织间转运速率不同，药物在血液与各组织器官之间难以瞬时达到平衡，因此机体应被视为多房室模型。在药代动力学研究中，最具有代表性和最常用的是二房室模型，即把机体划分为一个中央室和一个周边室。中央室通常代表血液及血供充足的组织如心、肺、肝、肾、脑、腺体等，药物转运速率较快；周边室代表药物转运速率较慢、血供较少或血流缓慢的组织，如脂肪、皮肤、静息状态的肌肉等。药代动力学的临床用途主要是监测体液药物浓度、预测与指导给药方案的制订和调整，以保证药物治疗的安全有效。虽然多数药物的体内动力学过程符合二房室模型，但大多数数学运算过程都以一房室模型为基础。
有些药物的体内动力学过程需要用三房室模型来描述，如地高辛、双香豆素、芬太尼等。三房室是二房室的扩展，它具有一个深部组织房室，称为第三房室或深外室。三房室模型的药物在中央室分布迅速，进入第二房室（浅外室）较慢，进入第三房室（深外室）则很缓慢。深部组织房室代表血液灌注很差的组织（如骨骼、脂肪等）或者与药物牢固结合的组织。
房室模型在药动学研究中的应用，通常总是假定药物仅从中央室被消除，但实际有些药物的消除并不依赖于作为中央室的消除器官，而是通过其它途径如霍夫曼（Hofmann）消除、酯水解。这种非器官消除机制，使药物既从中央室也从外周室被消除,如阿曲库铵和顺阿曲库铵。因此，对非器官消除的药物的药动学研究，传统房室模型的应用受到限制。
由于人体十分复杂，实际是一个数百万房室模型，各组织中药物浓度及衰减速率都不尽相同，即使运用电子计算机拟合，也难以精确划分。房室模型不是药物固有的药动学指标，同一药物常常不只表现为一种房室模型，其在一些人可以呈二室模型，而在另一些人则可能呈一室或三室模型。静脉注射通常表现为二室模型，但同一药物口服或其它血管外途径给药则可能表现为一室模型。在分布相时药物的消除实际已经开始，到消除相时可能相当一部分药物已经被消除，如果采用血管外给药（口服、肌肉注射等），分布相常被吸收相掩盖，这些时相划分的依据是血药浓度的测定，如用药早期即血药浓度变化很快的时期取样过疏，则难以准确划分时相。因而在某些药物的药动学研究中，采用非房室分析方法更为客观和实用。非房室分析可用于具有线性动力学特征的任何药物，不需要设定药物或代谢产物属于何种房室模型。
3 表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）
指药物按血浆中浓度水平均匀地分布于全身各组织与体液中所需的总容积。由于药物进入机体后是以不同浓度分布于各组织当中，因此Vd只是一个计算所得的分布常数，是理论容积，并不代表具体的生理空间或实际的体液容积。按其定义可表示为：Vd = D/C D为体内药量，C为药物在血浆与组织中分布达到平衡时的血药浓度 。理论上C应为药物在体内均匀分布且尚未开始消除时的浓度C0，但事实上静脉给药后，在分布尚未达到平衡时，药物的消除过程已经开始，因而此浓度无法直接测得，是将血药浓度-时间曲线反向外推至纵坐标处求得的理论值。在二房室模型中，表观分布容积由三个参数表示：即Vc、Vp和Vd。Vc为中央室分布容积，大致相当于血液容积；Vp为周边室分布容积，大致相当于组织容积；Vd为上述二者的和，即总分布容积。
表观分布容积可以反映药物在体内分布的广泛程度或药物与组织的结合程度。Vd 值的大小取决于药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、与组织结合程度以及组织的血流情况等。与血浆蛋白高度结合和低脂溶性，可限制药物向组织分布，使其在血浆中保持较高的浓度，表现Vd 值较小；反之则Vd 值较大。不同药物具有各不相同的Vd 值，通常在较大的剂量范围内，一个药物的Vd值是恒定的，可依此推测药物在体内的分布特性。如Vd 为5L左右，与机体血液量相近，表明药物基本分布在血液中；如果Vd 值远远大于机体体液总容积（约为体重的60%），则表明药物集中分布于某种或某些组织中，如硫喷妥钠Vd=2.3±0.5L·Kg-1，其可大量分布在脂肪组织中，浓度达血药浓度的6～12倍。
4 消除速率常数（K）
消除速率常数是重要的药动学参数之一，在药物体内动力学过程中已述及：Ct = C0e-Kt
取对数后为： lnC = ln C0 – Kt
K
logC = log C0 ― ——— t
2.303
用C1 和C2分别表示t1和t2时间的血药浓度，则
K K
log C1 = log C0 ― ——— t1 log C2 = log C0 ― ——— t2
2.303 2.303
由此可得出： log C1 ― log C2
K = 2.303（—————————）
t1― t2
消除速率常数的单位是时间的倒数（h-1），表示体内药物瞬时消除的百分率，而不是单位时间内消除的药量。不同药物的消除速率常数各异。
5 血药浓度–时间曲线与半衰期
单剂量快速静脉注射后，血浆药物浓度对时间所绘制的曲线为血药浓度-时间曲线。对于多数药物血药浓度-时间曲线包括分布相和消除相，浆药物浓度采用对数形式，便于描述静脉注射后血药浓度范围大的药物的体内过程。曲线的分布相开始于药物静脉注射后，反映药物从血液循环（中央室）向外周组织（周边室）的分布；消除相血药浓度逐渐降低，反映药物经肾、肝等消除机制自血液（中央室）消除的过程。
药物的药理效应通常与其血浆浓度相平行，但对于作用部位是在周边室代表的组织或代谢产物具有药理活性以及某些具有特殊药效机制的药物，则表现药效强度的变化滞后于血药浓度的变化，如单次静脉给药后，数分钟内血药浓度已开始下降而药理效应却逐渐增强。在这种情况下，药物的药理效应与它的血药浓度无直接关系，而与其在周边室（效应室）的浓度有关。效应室模型的建立，为我们认识这些药物起效和作用消失的过程提供了方便。
半衰期通常指的是血浆半衰期，即药物血浆浓度下降50%所需要的时间；快速静脉注射给药后，体内50%的药物被消除所需要的时间称为消除半衰期（elimination half-life），很多时候人们把二者等同起来，但当药物的消除与血药浓度的降低不相平行时，血浆半衰期并不等于消除半衰期。消除半衰期常用消除相血浆半衰期表示，即t1/2β。药物的生物半衰期（biological half-life）是指药物的药理效应降低50%所需要的时间，对于组织分布量大或产生活性代谢产物的药物，生物半衰期往往明显长于血浆半衰期。
血浆半衰期（t1/2）与消除速率常数成反比，对于一级动力学消除的药物，t1/2与剂量无关，是一个常数。在一房室模型，t1/2 = 0.693/K；对符合二房室模型的药物，t1/2 = 0.693/β。β为血药浓度–时间曲线末端消除相的速率常数，当机体的肝、肾功能受损使β降低时，t1/2则延长。重复用药可能诱导微粒体酶及激发肾脏药物转运系统，使t1/2与单次用药时不同。零级动力学的血浆半衰期可表示为：t1/2 = 0.5 C0/ K0 ，即t1/2与初始浓度相关。初始浓度越高，t1/2越长。经中央室消除的药物，t1/2反映药物在机体内的消除速率，一次用药后，经过4～5个t1/2，药物基本被消除，经过10个t1/2后，药物被完全消除（表1-1）。
6 血药浓度-时间曲线下面积（area under concentration-time curve,AUC）
血药浓度-时间曲线与横坐标间所围成的面积即为AUC（图1-1）。它是药物生物利用度的主要决定因素。AUC反映药物的吸收程度，在连续给药时比吸收速度更为重要。AUC的计算可采用积分法或矩形法，一般要计算3个以上血浆半衰期以减少误差，如果利用尿药排泄量计算AUC，通常要求收集7个半衰期的尿样。
三 临床药代动力学研究
１临床药代动力学研究的实验设计
1.1 受试者的选择 药物药代动力学过程受多种因素的影响，具有明显的个体差异，设计实验和选择受试者时应充分考虑到年龄、性别、体重、体表面积、健康状况、昼夜节律、饮食结构、营养状况、是否吸烟与嗜酒、活动状况、环境及遗传因素以及药物相互作用等因素，尽可能排除那些可能明显影响实验结果的因素。
1.2 样本大小及分组 药代动力学研究必须包括足够大的样本，研究结果才有意义，通常一种实验条件（如一种剂量、单次给药）需要4～6名受试者。绝大多数药代动力学研究包含10～20例对象。如果作交叉试验，至少应有12例（每组6例）。通常采用随机分组，如果比较两个制剂的生物利用度，由于受试者人数不可能很多，仅用随机分组还不够，最好采用交叉试验（cross-over design）来平衡可能存在的人体差异。
1.3试验条件 所有受试者应在相同的试验条件下接受试验，要严格控制所有影响药代动力学过程的因素，如口服给药前的禁食时间、试验期间的食物类型、进食时间、体力活动的强度等。
1.4 预试验 在正式试验前应在少数试验对象中进行预试验，为正式试验选择适当的试验条件、剂量、给药次数、取样频度、观察时间等提供依据。
1.5 剂量 一般选择与药效学研究相同的剂量进行药动学研究，因为改变给药剂量和重复给药可能引起药物代谢类型和速率的改变。如果条件允许，也可用几种不同剂量进行研究。
1.6药物剂型和给药途径 不同途径给药后的药代动力学过程是不同的，药动学研究一般应参照临床治疗时的给药途径。但是，由于静脉注射给药后的药动学计算相对简单，所得的参数可以与其他给药途径作比较，并可获得生物利用度等参数。因此，对临床治疗采用非静脉途径给药的药物，也常常同时进行静脉注射给药的药动学研究。
1.7 单次给药或多次给药 一般先进行单次给药研究求得各项药代动力学参数，然后进行多次给药研究求出蓄积参数、维持剂量、负荷剂量、给药间隔及稳态血药浓度。
1.8 研究期限 进行药代动力学或生物利用度研究时，观察时间要足够长，以保证药物能够被充分吸收并基本完成分布和消除过程，一般为4～5个药物生物半衰期。如果用尿药排泄方法来计算药动学参数或生物利用度，则观察的时间可能会更长。进行多房室模型分析时，在吸收相和分布相应各有3～4个样本，消除相至少应观察2～3个半衰期。
1.9 标本采集 采集标本（血、尿、粪便、唾液等）的时间和频度是进行药代动力学研究的重要环节，要得到精确的药时曲线就必须采集足够多的标本，若采样次数太少会使计算的误差增大，甚至无法完成计算过程。但是取样过频，难以取得受试者的配合。确定取样频度的常用方法是参考预试验所获得的药时曲线，在斜率变化大的时间段应多采集几点，而在斜率变化小的时间段采样不必太频。此外，还可参考同类药物药动学研究的方案。
1.10 标本的保存与测定 采集的标本应妥善保存至分析测定，一般置–200C保存，血样应在存放前先分离出血浆或血清。关于测定方法的灵敏度、精密度、特异性、重现性应有方法学资料。研究药物的体内动力学过程，常常不仅测定药物而且还需要测定其代谢产物，尤其是药物的代谢产物仍然具有药理活性或者药物的作用是通过其活性代谢产物而产生的情况。标本中药物及其代谢产物的分离和测定是进行药代动力学研究的关键之一，常用的分离方法有萃取、层析（柱层析、纸层析、薄板层析、凝胶过虑层析等）、电泳、高效液相等，常用的测定方法有分光光度法（包括紫外、荧光、原子吸收等）、层析法（包括定量薄层层析、气相色谱、高效液相等）、免疫分析法及微生物法等。
1.11 统计分析 在药动学参数计算中，模型的选择至关重要。给药后开始取样的时间、取样频度、试验观察时间等均影响模型的选择，同一药物取样频度高时可能符合二室模型，取样频度低时可能表现为一室模型。选择不同的房室模型所得到的药动学参数会有一定的差异，如果把三室模型当作二室处理或把二室模型当作一室处理，所得到的药物消除半衰期可能明显偏短。尽管大多数药物都非单一房室，但在给出某些特定假设的前提下，利用一室模型求得的药动学参数对临床预测血药浓度和制订给药方案仍有一定参考价值。
确定药动学参数与受试者的某项因素是否有关，可用统计学中的相关性试验来检验，参数与性别等定性变量的关系应采用X2检验确定。在生物利用度研究中，生物利用度的评价应基于可信限，即新制剂与标准制剂比较必须在一定范围内。例如，新制剂的生物利用度的95％可信限的下限不低于标准制剂生物利用度的80％，上限不高于标准制剂的120％。
作者: hammerworker
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