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2 调节能量消耗的分子靶点

    增加能量消耗，刺激机体产热是减肥的另一大思路。机体内肾上腺素与甲状腺激素都是促进脂肪代谢的内源性物质，都具有脂肪动员作用。但由于它们的作用太广泛，在减轻体重的同时也产生严重的不良反应。因此，近年来研究人员致力于研发β3肾上腺素受体与甲状腺激素β受体的选择性激动剂。

2.1 β3肾上腺素受体激动剂

    β3肾上腺素受体激动剂已研究了近20年，当其与β3受体结合后，可提高白色和棕色脂肪组织中cAMP的水平，导致激素敏感的酯酶活化，脂肪酸氧化增加，并通过活化解偶联蛋白(UCPs)而增加产热。UCP位于棕色脂肪组织的线粒体上，它可把氧化磷酸化与ATP合成解偶联，使合成ATP的能量用于产热。由于β3激动剂能显著减轻啮齿动物体重，在白色脂肪组织中分解脂肪，并加强棕色脂肪组织非颤栗性产热作用，降低血糖，也不影响摄食，因此被认为是抗肥胖和抗糖尿病的较理想药物。在动物模型中，β3肾上腺素受体激动剂可显著促进白色脂肪组织分解，从而明显减轻体重。但β3肾上腺素受体在人体白色脂肪组织（主要存在于皮下）中的数目较少，而主要存在于棕色脂肪组织（主要位于内脏器官或血管周围）。因此，许多对动物模型有效的β3肾上腺素受体激动剂，对人体却没有明显作用[16]。β3肾上腺素受体激动剂在人体主要通过棕色脂肪的非颤栗性产热作用而减肥。目前筛选β3肾上腺素受体激动剂倾向于以重组人体β3肾上腺素受体模型进行，以使其有更好的特异性和选择性。

    目前研究中的β3肾上腺素受体激动剂，以Wyeth-Ayerst公司研制的CL316243 (又称BTA-243)效果较好，已进入Ⅱ期临床试验。是第一个在人体内具有高度选择性的β3受体激动剂。对β3受体有高度的亲和力(EC50＝0.3nmol/L)。对健康清瘦男性志愿者的研究表明，CL316243以血浆浓度依赖方式增加胰岛素的活性和脂肪的氧化。用药28d后，胰岛素调节的血糖分解增加45%（P＜0.01），脂肪氧化增加23%P（＜0.01），碳水化合物氧化降低17%(P＝0.05)。CL316243对血浆中葡萄糖、胰岛素和瘦素的浓度没有影响，游离脂肪酸浓度增加41%（P＜0.05），对血压、心率没有影响，用药期间没有振颤发生。但由于其生物利用度较低，在应用中受到了限制。为提高其生物利用度和改善药代动力学特性，有研究者合成了一系列其酯类化合物作为前药。

    此外，有研究者通过人重组β3肾上腺素受体筛选了一种选择性与亲和力均明显高于CL31643的β3肾上腺素受体激动剂N-5984，其化学名为：6-[2（R）-（氯苯基）-2-羟乙基]氨基]丙基]-2，3-二氢-1，4-哌氧环烷-2-（R）羧酸。该化合物由Kyorin公司开发，目前处于Ⅰ期临床实验阶段。

    除了上述两种化合物外，目前研发中的β3肾上腺素受体激动剂还有布迈-施贵宝公司的BMS-194449和BMS-196085（I期临床实验），Midy Sanofl-Synthelabo公司研制的SR 58611A（Ⅱ期临床实验），辉瑞公司研制的CP11427l（I期临床实验）和CP80625（临床前研究），以及Merck公司研制的芳氧丙醇胺类化合物L-755507等[17]。

    许多中药或天然药物都有减肥、降脂作用。因此，从中药或天然药物中分离、提取具减肥作用的有效成分，一直是减肥药研究的一个重要方向。国内有研究者报道，柳茶有类似肾上腺素样促进脂肪分解、释放游离脂肪酸作用，该作用可被普奈洛尔部分拮抗[18]。提示柳茶可能激活β3肾上腺素受体，以此促进脂肪的动员分解。

    β3激动剂与诱导厌食的瘦素和阻断脂肪吸收的脂酶抑制剂相比，在不改变能量摄入的情况下，增加脂肪细胞的脂解，提高能量消耗，从机制上来看，在治疗肥胖症方面具有一定优势。虽然目前处于生物活性测试阶段的β3激动剂较多，且在动物模型上有较好的作用，但真正对人体有效的化学实体却很少，原因可能是由于人体和啮齿类动物的β3的病理生理学特性不同，或药物在人体或啮齿类动物体内的代谢和药代动力学方面的差异引起的。有些化合物由于缺乏对β3受体的选择性，具有较大的副作用，而不得不停止进行临床研究。因此寻找高效、高选择性的人β3激动剂是药物研究工作者的一个重要方向。

2.2 甲状腺激素β受体激动剂

    甲状腺激素（包括T3、T4）是机体内一种重要的内分泌激素。甲状腺分泌的甲状腺激素进入血液循环后，到达作用靶器官如心脏、肝脏、垂体等，通过与靶细胞核内相应的受体结合，调节相关基因的转录与表达，从而发挥生理效应。目前认为，甲状腺激素受体有α受体和β受体两种亚型，α受体主要与心脏作用有关（加快心率），β受体主要与调节肝脏胆固醇代谢及抑制TSH有关。虽然甲状腺激素β受体调节代谢率的作用机制尚未明确，但有研究者通过合成一与T3结构相似的化合物KB-141（其结构式如下），证实其为甲状腺激素β受体的选择性激动剂，并与T3进行了对比研究，表明该化合物具有明显的减轻体重、降低胆固醇等作用，而增加心率作用甚微[19]。

3  调节脂肪吸收的分子靶点

3.1 脂酶抑制剂

    奥利司他（商品名：Xenical，赛尼可)是这方面的一个成功例子，由于其抑制肠道脂酶活性，使脂肪不能吸收而直接由粪便排出，因而引起油样便与腹泻，并可造成脂溶性维生素缺乏，这些都使得该药的应用受到一定限制。但总体上说来，其全身性副作用明显低于现有减肥药，是这类药物的一大优势。

    另一种研发中的脂酶抑制剂是英国Alizyme公司开发的ATL-962，该药目前已完成370例的ⅡB期临床试验，是在奥利司他后目前唯一处于临床实验阶段的脂酶抑制剂。其作用机制与罗氏公司的奥利司他类似，但其不良反应如油性便，大便失禁及胃肠胀气等比奥利司他少。另外，由于其生产成本较低，预计市售价也将低于奥利司他。ATL-962预计在2008年上市，到2012年其销售额有望达到9.45亿美元。预计2012年rimonabant与ALT-962 合计可占到几乎70%的减肥药市场份额。

3.2 脂肪酸转运蛋白4抑制剂

    脂肪酸转运蛋白（Fatty acid transport proteins，FATP）是一类跨膜蛋白，主要生理功能是促进长链和超长链脂肪酸转运入细胞内。人体包括6种高度同源的FATP，即FATP1-FATP6[20]。其中，FATP4是唯一在小肠中表达的FATP，位于小肠上皮细胞的刷状缘上，主要负责食物来源的脂肪酸的吸收[21]。以反义寡核苷酸抑制小鼠培养肠细胞FATP4基因表达，可使脂肪酸的吸收显著降低。因此，FATP4抑制剂可能成为一类新型减肥药。由于这类药物允许脂肪在肠道中消化成脂肪酸，只是阻止脂肪酸被小肠吸收，因而其副作用可能比脂酶抑制剂更小。目前这类药物尚处于早期研究阶段。未见有关FATP4小分子抑制剂的报道。

4  其它

    除了以上述及的作用靶点外，研究中的减肥药尚有经典的食欲抑制剂如单胺类神经递质再摄取抑制剂，这类药物如苯二甲吗啉（phendimetrazine）、苯甲苯丙胺（benzphetamine）、马吲哚（mazindol）等。由于这类药物的作用机制都是影响神经系统内去甲肾上腺素和/或5-羟色胺神经递质的功能，因而决定了其副作用较其它减肥药更大更多，已不再是关注的焦点。过氧化物酶增殖体激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma,PPARγ）是胰岛素增敏剂如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等的作用靶点，近年来发现PPARγ2受体在控制肥胖中起重要作用[22]。因此，进一步研究这种受体的选择性激动剂，可能开发出一类新的减肥药。

5  结语

    目前对于肥胖症的治疗主要有饮食行为疗法、外科手术和药物治疗。对于大多数肥胖患者来说，减少热能摄入和增加体育运动是远远不够的，常常是停止运动后体重迅速上升，甚至超过了减肥前的体重。而选择外科手术(常用的有垂直绑扎胃成形术和胃旁路术)又觉得风险太大，不易接受。因此，许多肥胖患者把药物治疗作为首选。这也使得减肥药具有很大的市场潜力。虽然新型减肥药作用靶点不断被发现，也开发了一些看来有前景的药物，但多数药物都还处在早期开发阶段，其疗效与安全性如何尚未可知。目前看来，Ⅲ期临床实验结果较满意的大麻素受体CB1拮抗剂rimonabant可能会引领新一轮减肥药的潮流，并促使人们重新认识大麻的医用价值。

参考文献（略）

编辑：蓝色幻想