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　　3、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）  CGRP广泛分布于中枢及周围神经系统，在脊髓后角多于前角，后角浅层分布最多，但深层也存在CGRP免疫反应物，是感觉初级传入神经元的主要递质，主要存在于C纤维上，感觉粗纤维内也存在，并参与机械性痛觉过敏的形成，在外周由DRG合成，在脊髓水平介导痛觉，慢性疼痛时DRG内含量增多，外周释放后可扩张血管，增加血管通透性，血浆蛋白渗出，形成神经性炎症，并可促进SP释放，可明显增强已存在的炎症反应；在脑室内注射可产生镇痛效应，对心血管具有较强的作用，对血运皮瓣存活有重要意义。

　　4、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK） 是目前已知脑内含量最高的神经肽，分布在除小脑以外的全部中枢神经系统中。它的存在形式众多，以CCK-8最为重要。CCK可能通过兴奋CCKA受体与内源性阿片系统协同抑制伤害性信息传入，而通过CCKB受体抑制内源性阿片的镇痛作用，从而双相调节阿片活动和伤害性信息的传入。

　　5、血管活性肠肽（vasoactive intestine polypeptide，VIP） 是一种28肽，广泛存在于神经系统内，其中以大脑皮层的含量最高，在神经末梢的含量也很高。它的细胞体主要位于新皮质层、弓状核中也存在VIP的神经元胞体。其总体效应是降低或减弱高位中枢对疼痛信息的感知。

　　6、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）  是一族神经细胞存活、生长、发育和分化所必须的因子，对成熟的神经元的功能有重要的调节作用，也是神经元受到损伤或产生病变时保护其存活和促进其再生的必需因子。最近的研究表明，某些NGF在痛觉的调制，特别是病理性痛的形成过程中占有重要的地位，目前已经成为临床镇痛药物开发和研制对象。

　　（四）其他

　　随着近年来科学技术的发展，不断有研究发现了一些具有神经递质作用的物质，并且很快成为研究的热点。

　　1、辣椒素受体（capsaicin receptor）  辣椒素很早就被广泛地用于辨别C纤维、耗竭C纤维中的SP等神经肽以及在新生大鼠破坏C纤维的实验研究中，但直至1997年，Caterina等才从感觉神经元中克隆出了一种辣椒素受体（vanilloid re-ceptor 1，VR₁）。这个受体是一种非选择性阳离子通道，位于C纤维表面，是人们发现的第一个同时感受伤害性温度和化学刺激，并且可能与炎症性和神经源性痛均有关的结构，因此引起了疼痛学界的关注。

　　VR₁在脑内分布很广，以下丘脑和小脑的含量最高，在DRG中含量也很高。它与痛过敏关系甚大，也可引起呼吸麻痹等不良反应。目前人们正在寻找其内源性配体，相信不久的将来，在此会有更大的突破。

　　2、一氧化氮（nitric oxide，NO） 是一种自由基性质的气体，具有一个额外的电子，化学性质活泼。在体内参与多种组织、器官的调节活动，是一种重要的信息物质。有研究表明，NO在外周、脊髓和脊髓上的三个不同水平参与痛觉调制，它与SP、CGRP、NMDA、cGMP、PGE₂、PKA等物质的关系密切，这是今年来研究最多，报道也最多的物质。

　　3、嘌呤类物质   腺苷和ATP参与外周和中枢的神经传递过程，属于神经递质类物质。目前已经确定的嘌呤受体有三种：P₁、P₂和P₃。P₁主要介导腺苷作用，又可分为A₁和A₂；P₂主要介导腺苷作用；P₃同时介导腺苷和ATP作用。

　　研究证明，腺苷在痛觉调制中的作用与作用部位有关，在外周可刺激伤害性感受器，有致痛作用；而在中枢则抑制伤害性神经元的活动，有镇痛作用。另外，其作用的性质还与剂量相关。

　　4、组胺（histamine） 可以引起平滑肌收缩，扩张毛细血管，参与炎症反应。脑内的含量极高，有三种受体：H₁、H₂和H₃。在一些与痛觉调制关系密切的神经组织内，如中脑中央灰质和脊髓后角都有组胺能纤维和组胺受体的分布。研究表明，小量组胺可引起镇痛，而大剂量组胺则有致痛作用，其作用可能有H₂受体介导的。

　　此外，有实验证明吗啡镇痛时伴有中缝背核或中脑中央灰质组胺释放，此时外周注射H₂受体阻断剂可阻断吗啡镇痛，说明吗啡的镇痛至少部分是通过中央灰质组胺释放引起的。

　　四、痛觉的调制

　　（一）伤害性信息在外周的传递

　　损伤性刺激直接作用或由于组织破溃释放的致痛物质间接作用于伤害性感受器，通过换能（机制不清）经Aδ和C纤维向脊髓后角传导神经冲动，Aδ纤维主要是终止于Ⅰ、Ⅴ板层，而伤害性感受器的C纤维主要是集中在Ⅱ板层外部。

　　伤害性感受器的功能是把外来不同能量形式的刺激信号，转变成为相应感受器膜上的电变化，即感受器电位或发生器电位，然后再转化成为传入纤维上可作为远距离传导的动作电位，这称为感受器的换能作用，也称为跨膜信号转导 （transmembrane signal transduction or signaling）。

　　很久以来，人们一直认为伤害性感受器的结构比较简单，只是将伤害性感觉传入中枢神经系统内。但是，现代的研究表明：这种在进化过程中较为原始的伤害性神经元的结构非常复杂，它们可以感受到多种造成组织伤害性的外来刺激，而又将伤害可能引起的炎症过程结合起来，有多种化学物质由受伤害细胞和感觉末梢释放出来，参与了痛信号的传递；不但如此，它们在自身修复过程中，损伤区和细胞膜上大量堆积的各种离子通道蛋白和受体物质是神经元产生自发性电活动和神经元之间产生混线（cross-talk）现象的基础，自发的非正常生理编码的信息的异位传入电活动可以诱发痛觉过敏（hyperalgesia）、触诱发痛（allodynia）、自发性痛（spontaneous pain）和感觉倒错（parasthenia）等现象。这些机制的认识无疑为疼痛的治疗开拓了许多新方法。

　　（二）伤害性信息在脊髓内的转换

　　Aδ和C纤维通过多种方式与脊髓伤害性投射神经元相联系，释放各种痛觉递质如SP、CGRP及EAA作用于第2级神经元。脊髓内的伤害性投射神经元有两类-特异性和非特异性，特异性神经元主要在后角浅层，介导快痛；非特异性神经元通过WDR及一些中间兴奋性神经元共同介导慢痛。

　　最近的一些研究结果表明，脊髓后角的功能不是不变的，它随着环境状态的变化而改变，具有非常强的可塑性。Woolf在1994年根据其多年的研究结果提出了脊髓后角的功能假说，即状态依赖性感觉信息处理假说。这个假说认为脊髓后角在生理或病理的不同状态下有四种不同的信息处理模式。

　　1、在正常生理状态下（模式Ⅰ）  低强度的触压刺激只兴奋Aβ机械感受器，这个信息传入脊髓只产生非伤害性感觉（触压觉）；高强度机械、热、或化学刺激兴奋Aδ和C伤害性感受器，传入后产生伤害性感觉（痛觉）。

　　2、在镇痛状态下（模式Ⅱ） 高强度的机械、热、或化学刺激引起的兴奋在脊髓水平受到激活状态下的下行痛抑制系统或节段性抑制系统以及抗伤害药物的抑制而产生镇痛。

　　3、在组织损伤、炎症等病理状态下（模式Ⅲ） 此时脊髓后角感觉信息处理程序发生了质的变化和“错位”。由于上述原因导致外周伤害性感受器的敏感性增强（外周敏感化），首先发生痛觉过敏（原发性）。然后，由因为外周敏感化产生的兴奋性冲动经Aδ和C纤维传入脊髓后角使中枢痛信息传递的神经元的兴奋性增高，产生中枢性痛觉过敏，称为“中枢敏感”。

　　4、在外周神经损伤的状态下（模式Ⅳ） 此种情况与前三种不同，由于外周神经损伤而导致去传入，就存在以下两种情况：第一，外周神经损伤导致细胞死亡，跨神经节溃变，使原有脊髓后角的神经突出丢失；第二，外周神经损伤导致脊神经节内初级神经元生长相关蛋白（GAP）表达增加，促使DRG神经元中枢突再生能力增强。这两种结果均导致新的非正常的突触形成，最终脊髓后角没神经元回路发生重建。

　　这个假说的形成，使人们在认识和思考与痛觉相关的问题时，有了更广阔的思路，也为疼痛治疗开辟了另一条道路。

　　（三）痛觉过敏的形成

　　原发性痛过敏的形成主要由于外周组织的损伤、炎症均可引起伤害性感受器阈值降低，也可使一些静止感受器呈兴奋状态，而传入纤维功能的改变及中枢神经系统可塑性变化都可能参与其形成。

　　继发性痛觉过敏是由于强烈的伤害性刺激传入脊髓后角，使第2级神经元向上传导痛觉，而且由于大量的初级传入递质的释放，特别是神经肽和EAA的释放，通过NMDA和NK受体以及NO使脊髓后角非特异性投射神经元敏感性增高，这时，即使非伤害性传入冲动也可使WDR（wind-up现象）向上传递痛觉。一般认为此即继发性过敏（allodynia）形成的机制，但Iinnman发现交感神经节后纤维也参与继发性痛过敏的形成，酚妥拉明可阻止其发生，而使交感神经去中枢化却无效，他认为是损伤部位的感觉－交感相互作用形成继发性痛过敏。

　　（四）痛觉调制

　　痛觉信息向上传递的同时，也发出纤维作用于内源性痛觉调制系统，通过5-HT和肾上腺素能下行抑制系统，经脊髓背外侧束，以突触前或突触后方式对后角痛觉信息传递产生抑制性调制，中枢各部位的阿片能中间神经元也释放递质作用于中枢的各个部位，阻止疼痛的发展。实验中发现，大鼠注射单胺耗竭剂利血平后，吗啡镇痛作用明显减弱，这种效应可被脑室内注射5-HT翻转，不能被NA所翻转，但正常时NA又可加强吗啡镇痛效应和针刺镇痛效果，说明这三者之间存在着复杂的相互依存关系。后角GABA神经元也可直接接受外周粗纤维的传入信息，对传入的伤害性冲动进行抑制。由于内源性痛觉调制系统可接受大脑皮质的下传指令，加之中枢神经系统内复杂的突触联系，心理因素于应激状态均可参与痛觉的调制。

　　（五）疼痛学说

　　关于疼痛的学说有很多种，它的出现与当时的科研水平有着密切的关系，也说明了人们对疼痛的认识程度。例如特异学说、积聚学说、型式学说、疼痛第四学说和闸门控制学说等。这些学说都试图从不同方面来阐明疼痛的机理，从而为临床的疼痛治疗指出方向，但它们均有不完善的地方，需要不断的补充和发展。现在最为人们认可的闸门控制学说，也是通过实践在不断的完善、发展。

　　总之，随着疼痛机制研究的深入，使我们不但对疼痛本身有了进一步的认识，而且在此基础上研制出更多的药物来对抗疼痛，采用了更为有效的方法以减少和消除疼痛；然而，由于中枢神经系统的结构复杂、与疼痛相关的递质繁多、某些疼痛的中枢性机制尚不清楚，疼痛一旦传入后，传统方法给药往往难以达到理想的治疗效果，而大量用药的不良反应又不容忽视，因此采用减少或阻断疼痛的传入的手段以尽量达到理想的无痛状态似乎更为切实可靠。