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    有趣的是，在伏卧核中CREB活化的后果远不止调节药物奖赏。在这些脑区中CREB功能的增加同样受限于动物对奖赏的自身敏感性，例如在蔗糖实验中，当CREB的功能降低时能够增强动物对于蔗糖的摄取。这些结果暗示药物产生的伏卧核中CREB的活化能够降低动物对自然奖赏的兴趣，这一结果在人类的许多成瘾中也可以见到。

    此外，动物对于应激的接触能够产生伏卧核中CREB相似的活化。因而，我们发现，在伏卧核中CREB功能的增加能减少动物对于各种不良情感刺激的应答，这些应激包括焦虑、压力和疼痛刺激。相反，在这些脑区中CREB功能的下降能够增加动物对这些环境的敏感性。因而，在伏卧核中CREB的活化可能介导了更加一般的行为学症状，其特征为减少对某些情感刺激的敏感性，不论这些刺激是正向的还是负向的。从生理学上来讲，CREB对各种轻微的应激的活化可以视作减小更大应激敏感性的上部机制的一部分。然而，在一些更加极端的情况下，CREB的活化可能参与了情感性麻木和快感缺乏等行为学症状的出现，这些症状在撤药综合征和某些抑郁病例及外伤后应激紊乱中均可见到。

    上面所提到的关于CREB功能在伏卧核水平的结论是基于使用病毒载体之上的，这种方法可能会产生令人混淆的结果，因为所有的实验动物接受这种方法时都要接受开颅手术和病毒感染。然而，早期采用可诱导的转基因小鼠（改种小鼠的CREB和mCREB能在伏卧核上选择性的表达）支持这些结论。因而，过度表达CREB的小鼠在药物滥用和应激时现实出较小的敏感性，而过度表达mCREB的小鼠则显示出敏感性的增加。对于CREB对行为学的影响在我们采用一种完全独立的实验方法得以再现后使得我们对于CREB作用的假设信心倍增，这种全新的实验方法能够局部的控制成年动物CREB的功能。传统的基因敲除的小鼠在发育早期完全缺乏CREB，并且部分的支持这一假设。

    现在需要相同类型的实验方法来验证在上述其他的奖赏相关脑区中药物所致的CREB活化的作用。早期的工作提示在某些脑区，如杏仁核、侧下丘脑及腹外侧区，中的CREB相对于伏卧核可能在药物成瘾过程中的其他方面发挥了促进作用。

    CREB作为一种转录因子能通过调节其他的基因而产生行为学效应。现在已知在许多基因的增强子中含有CRE位点。然而，在伏卧核和其他区域CREB所调节的基因仍然很不清楚。到目前为止的工作已经提示鸦片类肽——强啡肽是伏卧核中CREB相关的靶基因。慢性的给与可卡因或者其他的刺激物能使得该区的强啡肽得以表达，这种诱导作用依赖于CREB。现已知强啡肽能通过激活к鸦片类受体而消除奖赏机制，这暗示CREB产生的强啡肽最少介导了该区的CREB的行为学效应。的确，CREB活化具有消除可卡因奖赏的能力，其同样能抑制应激，这种抑制能被к鸦片类受体的拮抗剂所阻断。目前研究的焦点集中在寻找在该区域或者其他脑区中同样能够CREB发挥作用的靶基因。

    3.ΔFosB在药物成瘾过程中的作用

    ΔFosB是Fos家族的一个转录因子。这些蛋白与一个Jun家族中成员形成一个二聚体：启动子蛋白-1（AP-1）转录因子复合物，这种二聚体与某些基因调节区上的AP-1位点。急性的给与多种药物可以使伏卧核和背侧纹状体中产生快速而短暂的Fos和Jun蛋白。这种诱导效应的短暂性特点是由于编码这些蛋白质的mRNA以及这些蛋白质本身的高不稳定性所致。

    相反，ΔFosB是伏卧核中这些蛋白质中独特的一个，在刚开始药物接触过程中其只能较小幅度的产生。此外，它是一个高度稳定的蛋白质。结果，在反复的给药期间，ΔFosB逐渐的积累，在经过一段时间积累之后ΔFosB便成为伏卧核和背侧纹状体中含量最多的Fos蛋白。同样，因为该蛋白的稳定性，一旦ΔFosB诱导出来后即使停止给药后的数周至数月中其能一直存在。因而ΔFosB 的积累是慢性药物成瘾的一个新颖的机制，其可以使得基因的表达发生变化，这种变化能在停药后持续很长时间。

    近来又证据显示ΔFos独特的稳定性基于两种机制。第一，ΔFos缺少Fos的C端。这一区域末端的21个氨基酸同样出现在其他的Fos家族蛋白中，它们的存在对蛋白的不稳定起到了部分的作用。因而，缺少这一结构的ΔFos使得蛋白质更加稳定。第二，ΔFos 能在其一些丝氨酸位点上被酪氨酸激酶Ⅱ及其他的某些蛋白激酶所磷酸化，这种磷酸化的结果是使得蛋白质更加稳定。

    从对转基因能的小鼠的研究我们进一步发现了伏卧核和背侧纹状体的ΔFos的功能，而在成年的小鼠中ΔFos能够在这些脑区中选择性的诱导产生。到现今的研究结果提示过度表达ΔFos的小鼠存在三种主要的表现型。第一，实验动物对可卡因在运动行为中的行为学效应显示出较强大的选择性。第二，小鼠显示出对可卡因有较强的寻找动机。这一结论是基于累积比率测试和非应答强化模型所得出的。第三，小鼠显示出对吗啡行为学效应较强的敏感性，并且显示出对强化了的本能行为具有更强的应答性，包括逃跑和觅食。总之，这些发现暗示药物产生的ΔFos在伏卧核和纹状体中的累积可能是对药物接触所产生的长期敏感性的一种机制。此外，这些发现还暗示ΔFos可能是激励动机初期产生和后期维持分子学变化的一部分，甚至可能还包括强迫症状。与成年动物相比，青春期的动物药物成瘾后更容易产生ΔFos，这说明在年轻的动物中ΔFos的产生可能使得它们对药物更容易成瘾。

    最近在不同小鼠模型中的研究为ΔFos在药物成瘾中的重要作用提供了更强大的支持。这些实验中使用的小鼠能表达显著的c-Jun的负突变产物，其可以在伏卧和合纹状体中作为ΔFos和其他Fos家族蛋白质的拮抗剂。这些小鼠显示出对可卡因和吗啡奖赏效应较低的敏感性。在ΔFos过度表达的小鼠中发现的这些结论提示ΔFos在药物接触后的产生对行为学敏感状态的产生是必须而足够的。对这些小鼠其他的行为学分析目前正在进行。

    和CREB一样，对ΔFos 产生的行为学效应的靶基因的研究主要集中在伏卧和及纹状体中。一些假设的靶基因已经找到。GluR2是一种AMPA型的谷氨酸受体亚型。ΔFos的过度表达能在伏卧核中产生GluR2，而且可卡因所致该区产生的GluR2则可以被显性负c-Jun的表达所阻断。此外，通过HSV载体使Glur2在伏卧核中过度表达能增加可卡因行为学效应的敏感性，这说明GluR2 的产生最起码在ΔFos所致的行为学表现中发挥了作用。因为含有GluR2亚单位的AMPA受体的电导率相比于不含的要小，所以可能可卡因和ΔFos诱导产生的GluR2可能使伏卧核神经元对谷氨酸的敏感性下降，这一结果在电生理研究中已经被观察到。GluR2的调节可能是伏卧核中慢性药物接触改变谷氨酸能传导的多种途径之一。