会议分享议题

一、ATM 信号传导的肿瘤抑制功能的分子分析

摘要：共济失调毛细血管扩张症（ATM），是指蛋白激酶在共济失调性毛细血管扩张症（A-T）患者中发生突变，是细胞对 DNA 损伤反应的主要表现。在 MRE11-RAD50-NBS1 复合物（MRN）的双链断裂后，ATM 被激活，该复合物充当 DSB 的初始传感器。 ATM 也可受到染色质结构和复制应激变化的刺激而激活，这取决于 ATM-相互作用蛋白（ATMIN）作为辅助因子。 ATM 通常是突变的，因此在许多肿瘤类型中起到肿瘤抑制剂的作用。本文将介绍阐明肿瘤抑制中 ATM 信号传导的分子分析的新结果。

摘要：Ataxia telangiectasia-mutated (ATM) 是一种在 Ataxia telangiectasia (a- t) 患者中发生突变的蛋白激酶，在细胞对 DNA 损伤的反应中起着核心作用。MRE11-RAD50-NBS1 复合物 (MRN) 作为 DSB 的初始传感器，在双链断裂后激活 ATM。ATM 同时也被染色质结构的变化和复制应急变化的刺激激活，这依取决于于 ATM-interactor 蛋白 (ATMIN) 作为辅因子。ATM 通常发生突变，因此在许多肿瘤类型中起着肿瘤抑制作用。本文将阐明 ATM 信号在肿瘤抑制中的分子调控。

摘要：中风和帕金森病是世界上死亡和致残的主要原因。然而，药物治疗效果是有限的。 我的实验室研发了电子深部脑刺激和 LED 光疗法去分别治疗帕金森氏症和中风，取得了显著的效果。对这些方法的进一步研究将对临床使用具有重要的治疗价值。

二、EMT 期间基因表达的失调

摘要：DNA 使 RNA 成为蛋白质。「为了满足复杂生物体发育的需求和对环境刺激适当的反应，这些过程中的每一步都需要进行精细调节。失调可能导致病理状况。我们的实验室对定量理解基因调控不同层次的分子机制及其在人类疾病（包括癌症）中的失调感兴趣。在这次会谈中，我将以结直肠癌细胞为模型，介绍我们最近在 EMT 过程中转录和转录后失调的研究。在各种基因组学，转录组学和表观基因组学数据中，我们鉴定了许多转录相关转录因子，这些转录因子在 EMT 过程中转录或转录后失调。它们的作用可以通过体外和体内试验验证。针对他们的目标基因进行进一步的功能分析揭示了 EMT 过程中包含的新路径。最后，通过各种癌症的患者存活数据表明，这些转录因子可以作为具有高预后潜力的标志物。

三、MRE11 类泛素化修饰促进 ATM 激活

摘要: 适当的 DNA 损伤反应 (DDR) 是维持基因组完整性和预防肿瘤发生的关键。DNA 双链断裂 (DSBs) 是最具毒性的 DNA 损伤，其修复是由 ATM 激酶介导的。ATM 是通过 MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 复合物及其在 S1981 年的自磷酸化和 K3106 的乙酰化激活的。激活的 ATM 快速磷酸化大量的局部染色质底物，为组装修复受损 DNA 的高阶复合物提供了一个支架。虽然可逆泛素化在 DSB 反应中起着重要作用，但新发现的泛素样蛋白 UFM1 的修饰以及 ufmy 在 DDR 中的作用尚不清楚。在这里，我们发现 MRE11 在 K282 上被类泛素化修饰，这种修饰是在无扰动条件下 MRN 复合物形成和 dsb 诱导的最佳 ATM 活化、同源重组介导的修复和基因组完整性所必需的。在子宫内膜样癌中发现的致病性突变 MRE11(G285C) 与 ufmyl 缺陷突变 MRE11(K282R) 具有相似的细胞表型。综上所述，MRE11 类泛素化修饰可促进 ATM 活化、DSB 修复和基因组稳定性，并可能成为治疗靶点。

四、MRE11 UFMylation 促进 ATM 激活

摘要: 适当的 DNA 损伤反应 (DDR) 是维持基因组完整性和预防肿瘤发生的关键。DNA 双链断裂 (DSBs) 是最具毒性的 DNA 损伤，其修复是由 ATM 激酶介导的。ATM 是通过 MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 复合物及其在 S1981 年的自磷酸化和 K3106 的乙酰化激活的。激活的 ATM 快速磷酸化大量的局部染色质底物，为组装能够修复受损 DNA 的高阶复合物提供了一个支架。虽然可逆泛素化在 DSB 反应中起着重要作用，但新发现的泛素样蛋白 UFM1 的修饰以及 UFMylation 在 DDR 中的作用尚不清楚。在这里，我们发现 MRE11 在 K282 上被 UFMylated，这种 ufmyated 是在无扰动条件下 MRN 复合物形成和 dsb 诱导的最佳 ATM 活化、同源重组介导的修复和基因组完整性所必需的。在子宫内膜样癌中发现的致病性突变 MRE11(G285C) 与 UFMylation 缺陷突变 MRE11(K282R) 具有相似的细胞表型。综上所述，MRE11  UFMylation 可促进 ATM 活化、DSB 修复和基因组稳定性，并可能成为治疗靶点。

五、RNA 甲基化调控基因表达

摘要: 在各种类型的 RNA 中，包括非编码 RNA 和 mRNA，已经发现了超过 100 种化学修饰，其中甲基化是最常见的修饰。N6-甲基腺苷 (m6A) 和 n5 -甲基胞嘧啶 (m5C) 是 mRNA 分子上最常见和最丰富的内部修饰。最近发现的甲基转移酶 METTL3/METTL14/WTAP 和 NSUN2，以及 m6A 去甲基酶 ALKBH5 和 FTO，支持了 RNA 甲基化的可逆性。目前已经鉴定出几种特异性结合 m6A 和识别 m5C 的 ALYREF 的 YTHDF1-3 和 YTHDC1-2 的含有 yth 域的蛋白可以调控各种 mRNA 的加工，提示 RNA 修饰在基因表达调控中具有重要作用。我们最近的工作揭示了 m6A 在 mRNA 翻译、精原细胞分化、造血干细胞和祖细胞规范中不可或缺的作用，5-甲基胞嘧啶促进 mRNA 的输出。我们进一步进行了 RNA-BisSeq 来绘制 m5C 在斑马鱼和人类癌症早期胚胎中的转录组谱。我们将在这次会议上讨论 RNA 修饰的最新进展及其潜在的生物学意义。

六、RNA 甲基化调控基因表达

摘要: 在各种类型的 RNA 中，包括非编码 RNA 和 mRNA，已经发现了超过 100 种化学修饰，其中甲基化是最常见的修饰。N6-甲基腺苷 (m6A) 和 n5 -甲基胞嘧啶 (m5C) 是 mRNA 分子上最常见和最丰富的内部修饰。最近发现的甲基转移酶 METTL3/METTL14/WTAP 和 NSUN2，以及 m6A 去甲基酶 ALKBH5 和 FTO，支持了 RNA 甲基化的可逆性。目前已经鉴定出几种特异性结合 m6A 和识别 m5C 的 ALYREF 的 YTHDF1-3 和 YTHDC1-2 的含有 yth 域的蛋白可以调控各种 mRNA 的加工，提示 RNA 修饰在基因表达调控中具有重要作用。我们最近的工作揭示了 m6A 在 mRNA 翻译、精原细胞分化、造血干细胞和祖细胞规范中不可或缺的作用，以及 5-甲基胞嘧啶促进 mRNA 的输出。我们进一步进行了 RNA-BisSeq 来绘制 m5C 在斑马鱼和人类癌症早期胚胎中的转录组谱。我们将在这次会议上讨论 RNA 修饰的最新进展及其潜在的生物学意义。

七、发表于《自然细胞生物学》: 编辑的观点

摘要:《自然细胞生物学》（NCB）是一本研究细胞生物学各个领域的月刊。和其他自然子刊一样，NCB 没有外部编辑委员会。相反，所有的编辑决策都是由一个拥有相关的研究和编辑背景的全职编辑团队做出来的。在这次演讲中，我将介绍一下这本杂志，包括我们出版了什么，我们如何处理稿件。

八、逆转 RNA 的甲基化

概要：为了维持细胞稳态，必须逆转 DNA 和 RNA 中错误的酶促诱导的甲基修饰。目前研究的重点是动态调节 RNA 修饰，即表观转录标记，更具体地说是研究 RNA 中的 N6-甲基腺苷（m6A）和 N1-甲基腺苷（m1A）。最近发现了这些甲基修饰的可逆性质。对各种模式生物的 mRNA 中 m6A 修饰的早期研究已经确定了该标记在减数分裂和生育中的关键作用。这种修改的可逆性关乎于非常重要的调节功能。虽然修饰本身似乎扮演着典型腺苷的角色，但用于结合 m6A 多种特异性读取蛋白原和翻译了含有 mRNA 的 m6A，并以调节例如基因的稳定性和翻译的方式使它们参与到基因活动中。最近的研究确定了部分读取蛋白的关键作用，包括会影响大脑发育和行为活动 YTHDF1 和 YTHDF2。目前，我们设计了报告模型以深入分析减数分裂中的 m6A 阅读蛋白，其中特别关注母体 - 合子的转化阶段（MZT）和早期大脑发育。

九、非编码 RNA 在 DNA 损伤反应中的作用

概要：DNA 损伤反应（DDR）是一种信号通路，可阻止发生过遗传毒性事件的细胞增殖，从而协调 DNA 修复工作。我们先前证明 DDR 在癌症起始（Di Micco et.al Nature 2006）和衰老（d'Adda di Fagagna et.al Nature 2003，Fumagalli et.al Nature Cell Biology 2012）中是生理活性化的。最近，我们报道了一种新型的小型非编码 RNA（称为 DDRNA）是在各种 DNA 损伤源下激活 DDR 所必需的（Francia et.al Nature 2012; d'Adda di Fagagna，Trends in Cell Biology 2014）。

我们将证明 DNA 双链断裂通过 RNA 聚合酶 II 触发受损的基因组位点的局部转录，并且完全的 DDR 激活依赖于位点特异性 RNA 的相互作用。

这一发现使我们能够证明在培养细胞以及相关动物模型中的体内环境中，针对在受损基因组组位点处产生的用于针对非编码转录物的序列特异性寡核苷酸会抑制 DDR 活化。

十、DNA 损伤反应可调节神经病变

摘要：DNA 损伤应答（DDR），包括 DNA 修复，细胞周期检查点、细胞凋亡和基因转录，对基因组稳定性是至关重要的。蛋白激酶 ATM 和 ATR 控制着两个关键的 DDR 通路，它们由 DNA 双链断裂或单链 DNA 以及复制压力激活。MRN 复合物（MRE11 / / rad50 NBS1）可激活 ATM，但同时也取决于细胞周期阶段的 ATR。

为了破解 DDR 在神经干细胞以及有丝分裂后细胞（神经元）中的生物学功能，我们研究 NBS1 和 ATR 在小鼠中枢神经系统（CNS）中的特定功能。虽然上述两者要素都是 DDR 介导的神经干细胞中增殖缺陷与细胞凋亡的必须分子，但 ATR 和 NBS1 对于有丝分裂后的神经元而言则是不必要的由于一种新发现的 Notch1 信号传导中的功能，NBS1 的缺失会影响神经突向外生长和迁移。当 ATR 在神经元中被删除时，神经元的特定膀胱功能（I Really Don’t Know！）受到影响。 此外，ATR 的缺失会损害线粒体介导的代谢，特别是通过影响电子转移链和代谢信号传导。通过研究表明，除了 DDR 之外，NBS1 和 ATR 在细胞和神经元稳态中具有未知的功能，这对于预防神经病理学的发生是重要的。

摘要: "DNA makes RNA makes protein." 为了满足复杂生物体发育的需求和对环境刺激的适当反应，这些过程中的每一步都需要进行精细调节。失调或将导致病理状况。我们实验室的研究兴趣在于通过定量研究的方式去理解基因调控不同层次的分子机制及其在人类疾病（包括癌症）中的失调现象。在本次报告中，我将介绍我们最近在 EMT 过程中使用结直肠癌细胞作为模型的转录和转炉后失调的研究。通过整合各种基因组学，转录组学和表观基因组学数据，我们明确了许多转录相关的转录因子，这些转录因子会在 EMT 过程中或或是在转录后失调。它们的作用可以通过体内外试验来验证。 对其靶基因的进一步功能分析揭示了涉及 EMT 过程的新途径。最后，通过各种癌症的患者存活数据表明，这些转录因子可以作为具有高预后潜力的标志物。

编辑： dxy_m4jq72c8    来源：丁香园