胃肠道肿瘤研究集萃及启示
发布日期：2010-09-09 18:23 文章来源：中国医学论坛报
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结直肠癌
分子靶向药物在Ⅲ期结肠癌辅助治疗中再遭“滑铁卢”
在本次美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布的NCCTG N0147研究，将1864例KRAS基因野生型Ⅲ期结肠癌患者随机分入A组 [mFOLFOX6，奥沙利铂+5氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（CF）]与D组（mFOLFOX6+西妥昔单抗）。中位随访23个月的结果表明，A组与D组的3年无病生存（DFS）率分别为75.8%和72.3%（P=0.22），3年总生存（OS）率分别为87.8%和83.9%（P=0.13）。 D组的总体3～4度不良反应发生率高于A组（71%对51%），主要为皮疹、腹泻和粒细胞减少。D组高龄患者因多种原因导致治疗终止的比例明显高于A组。研究者认为，主要终点未达到的原因可能包括：①增加西妥昔单抗治疗可能引起不良反应增多，患者耐受性下降，从而影响了剂量强度，其中老年患者受影响更大；②对于结肠癌，西妥昔单抗在微转移灶和晚期肿瘤中的活性形式可能存在不同。
此外，研究者还报告，对于KRAS突变型患者，FOLFOX+西妥昔单抗治疗不仅未改善其3年DFS，反而出现可能有害的影响（64.2%对 67.2%），术后3年OS率亦类似（80.4%对88.0%）。在对年龄<70岁，且初始治疗6个周期内药物剂量强度均达到80%以上亚组的分析中，仍未发现联合治疗组的优势，提示联合西妥昔单抗辅助治疗未获益与联合组的剂量强度降低无关。
继贝伐珠单抗在辅助治疗中的研究（NSABP C-08）失败后，N0147研究提示化疗中加入西妥昔单抗亦未能进一步改善Ⅲ期结肠癌患者的术后生存。因此目前Ⅲ期结肠癌辅助治疗方案仍应以奥沙利铂+氟尿嘧啶类药物化疗为主。
以上研究表明，对晚期结直肠癌（CRC）有效的药物未必在辅助治疗中同样能获益。路易斯（Louis）在随后的讨论中也指出，表皮生长因子受体（EGFR）仅在原发肿瘤与转移肿瘤中高表达，而转移过程中癌细胞的细胞表型更倾向于上皮-间质转化状态，此时EGFR相对低表达，因此EGFR信号传导通路在CRC转移过程中的作用甚微，可能导致抗EGFR单抗对辅助治疗疗效欠佳。在2010版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的更新中，靶向药物不被推荐用于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的辅助治疗。类似研究如AVANT、PETACC-8等尚未公布结果，但从现有研究结果推断，前景不会乐观。
Ⅱ、Ⅲ期结肠癌预后因素研究未有太多突破
过去连续两届ASCO年会均报告了错配修复（MMR）蛋白可作为5-FU辅助化疗治疗Ⅱ期结肠癌的疗效预测因素，2010版NCCN指南亦推荐拟行5-FU单药化疗的结肠癌患者，须接受MMR或微卫星不稳定（MSI）检测。此外，本次ASCO年会上多项分子标志物研究未能有太多亮点。
对NSABP C01-04研究中12个复发相关基因与预后关系的综合分析提示，Ⅱ、Ⅲ期结肠癌仅是结肠癌发展过程中的不同时间点，而非独立的疾病表型。对PETACC-3研究中不同分子标志物对复发后生存影响的分析显示，BRAF基因状态、原发肿瘤部位、至肿瘤复发时间对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌的术后复发无预测价值，但对肿瘤复发后生存有高度预测价值，而原发肿瘤分期、MSI状态对复发后生存仅有微弱的影响。可见，原发灶根治切除术后患者与已发生复发转移患者的预后标志物并不同。此外，还有分析显示，KRAS突变、BRAF突变、MSI在Ⅱ、Ⅲ期结肠癌中的分布比例分别为35%和37%、8%和8%、 22%和12%，BRAF突变仅在微卫星稳定（MSS）者中显示出对预后的影响。
在众多Ⅱ、Ⅲ期结肠癌预后的可能分子标志物中，MSI或MMR与是否选择氟尿嘧啶有明确的相关性，并被NCCN指南所推荐。未来，更多分子标志物的预测价值仍须进一步研究和验证。
“BRAF疗效预测及KRAS预后预测意义”的争议再受关注
2009年NCCN指南明确指出，BRAF V600E突变型晚期CRC患者不能从抗EGFR单抗治疗中获益。但是，CRYSTAL研究的更新结果显示，对于KRAS野生型/BRAF突变型患者，在FOLFIRI（伊立替康+5-FU+CF）中加入西妥昔单抗，有改善疗效和生存的趋势，尽管因样本量不足而未显示有统计学差异，但还是有一定的差异，所以2010年NCCN指南更新有关BRAF V600E突变者“不太可能”从抗EGFR 单抗中获益的观点，可能还会受到质疑。
今年ASCO年会上的CRYSTAL、OPUS研究汇总分析进一步证实了抗EGFR单抗对KRAS野生型CRC患者的明确疗效。大家更为关注的 KRAS野生型/BRAF突变型亚组分析，得出了与CRYSTAL更新数据类似的结论，尽管BRAF突变者的治疗获益不及BRAF野生者，但与 FOLFIRI化疗组相比，联合西妥昔单抗组仍在有效率（21.9%对13.2%），无进展生存期（7.1个月对 3.7个月），OS期（14.1个月和 9.9个月）方面有改善的趋势,虽样本量较小而未能有显著性差异，但进一步加剧了针对BRAF状态在抗EGFR单抗疗效预测价值中的争议。
BRAF基因状态的意义到底如何界定？现有资料提示，BRAF并非强烈的疗效预测因子，而更是不良预后预测因子， PETACC-3研究亚组分析的结论也验证了这一点。但是，BRAF突变率较低，使其目前尚缺乏大样本分析数据的支持，BRAF能否作为独立预后预测因子尚无定论，其在抗EGFR单抗治疗中的意义也尚待更多循证医学证据的支持。
由于在COIN研究中，XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案中西妥昔单抗的加入未能显著改善晚期CRC患者的生存，2010年NCCN指南删除了XELOX+抗EGFR单抗方案治疗晚期CRC的建议。在本届年会上，COIN研究亚组分析显示，KRAS野生型、转移灶数目<2个、接受5- FU化疗者，能从联合西妥昔单抗治疗中获益，XELOX联合西妥昔单抗治疗未能获益可能与患者3～4度腹泻明显增加而导致的剂量强度下降有关。该亚组分析还值得注意的是，KRAS野生者较突变者的预后更好，而BRAF突变者的预后最差，提示KRAS与BRAF均为影响预后的因素。
早期研究提示，KRAS状态为疗效预测因子，而非预后预测因子，但后期研究陆续得出了与先前不一致的结果。
支持KRAS非预后预测因素的研究包括西妥昔单抗/帕尼单抗三线治疗研究、CAIRO-2研究、PACCE研究，而支持KRAS为预后预测因素的研究包括RASCAL、FOCUS、COIN、N0147研究。其中，帕尼单抗三线治疗研究更有说服力：最佳支持治疗组的KRAS野生型与突变型患者的 OS无差异，提示KRAS状态与预后无关。对此， 韦努克（Venook）在随后的讨论中认为，接受三线治疗的KRAS突变者仅能作为一个亚组，而不能代表全部KRAS突变者。KRAS可能并非独立的预后因素，探讨其预后预测价值相关研究结果的差异可能与其他预后分子的不同表达有关。目前国内抗EGFR单抗因受患者经济能力的限制而尚未得到普遍应用，但对这样人群的基因状态分析可能更有利于预后因素的判断。因此希望大家能协作起来进行较大样本量的分析，然后给出答案。
在肿瘤获得治疗缓解或稳定后，给予维持治疗已得到越来越多的试验结果支持，但对何时开始维持治疗及选择何种药物进行维持治疗始终存在争议
分子靶向药物用于肿瘤稳定后维持治疗显示有一定前景
既往研究表明，贝伐珠单抗在治疗有效后持续治疗，无论肿瘤是否进展，可以最大程度地发挥抑制肿瘤生长的作用，使患者生存期延长。
本届年会公布的西班牙MACRO研究显示，采用卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌6周期获得缓解或控制后，单独采用贝伐珠单抗维持治疗组和继续原方案治疗组的无进展生存（PFS）期分别为9.7个月和10.4个月（HR=1.11，95%CI：0.89~1.37），总生存（OS）期分别为21.7个月和23.4个月（HR=1.04，95%CI：0.81~1.32）。安全性数据显示，两组3~4级不良反应发生率分别为47.9%和53.8%，高血压在维持治疗组相对更多，而周围神经炎、手足综合征、乏力在原方案治疗组更常见。对比研究设计的HR非劣效性上限为1.32，PFS未能达到预期目标。但研究者认为，由于可获得相似的疗效并有相对较小的不良反应，贝伐珠单抗仍可作为XELOX联合贝伐珠单抗治疗稳定后适合的维持治疗手段。
自OPTIMOX研究开始，维持治疗作为保持原有客观疗效并降低不良反应、改善生活质量的一种治疗模式在晚期结直肠癌治疗中被越来越多地应用，并逐渐成为共识。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南亦推荐，为降低奥沙利铂的毒性作用，5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（CF）＋奥沙利铂（FOLFOX）方案治疗推荐采用“打打停停”模式。
但MACRO研究未能得出预期的非劣效性结果，同时作为XELOX联合贝伐珠单抗方案治疗后维持治疗药物的选择，贝伐珠单抗是否为最佳选择笔者认为值得商榷。贝伐珠单抗单药治疗晚期结直肠癌的有效率＜10%，且价格昂贵，而卡培他滨单药有效率为20%左右，高于贝伐珠单抗，口服给药也较方便，尽管存在手足综合征的不良反应，但其仍可作为维持治疗的选择药物之一。这两者作用机制不同，不良反应也不相同，维持治疗选择何种药物更好，目前尚未可知。采用贝伐珠单抗作为维持治疗的研究（DREAM、CAIRO-3等）正在进行中，结果值得期待。
胃癌
贝伐珠单抗在进展期胃癌中的应用前景值得期待
2009年ASCO年会公布的ToGA研究显示，曲妥珠单抗联合卡培他滨＋顺铂（XP）方案对比单独使用XP方案治疗人表皮生长因子受体 2（HER-2）阳性进展期胃癌，可改善患者OS，使曲妥珠单抗成为首个在晚期胃癌治疗中获得肯定疗效的分子靶向药物，并开启了胃癌个体化靶向治疗的新纪元。
在本届年会上，AVAGAST研究评估了贝伐珠单抗联合与ToGA试验相同的XP化疗方案对比单独使用XP方案治疗774例进展期胃癌患者的疗效。研究结果显示，联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组的中位OS分别为12.1个月和10.1个月（P=0.1002），主要研究终点未能达到。而次要研究终点，客观有效率（46%对37%）和PFS均得到显著改善（6.7个月对5.3个月）。亚组分析显示，不同国家患者的获益程度存在差异，其中美洲患者从贝伐珠单抗联合治疗中获益程度最大，而亚洲患者单纯化疗组生存期明显长于欧美国家患者，且接受二线治疗患者的比例也高于欧美人群，所以可能影响了OS期的判断，研究亚组分析显示出获益程度较低。
虽然AVAGAST主要研究终点未达到，但研究显示的客观有效率和PFS的改善提示贝伐珠单抗联合化疗具有肯定的抗肿瘤活性，其能否作为进展期胃癌的推荐治疗药物，仍须更多的临床研究数据支持。
亚组分析显示不同国家患者的获益程度存在差异，这可能与东西方国家胃癌患者的组织学类型不同有关（西方以弥漫型为主，东方以肠型为主），而不同组织学类型胃癌对药物治疗的反应亦存在差异。与结直肠癌不同，晚期胃癌化疗中尚缺乏高特异性的疗效预测因子，进一步分析分子标志物与临床获益的相关性有助于寻找对贝伐珠单抗治疗敏感的胃癌患者，从而为个体化治疗提供帮助。
胃肠间质瘤
伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤的获益人群进一步细化
2007年ASCO年会首次报告了伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤（GIST）的随机对照ACOSOG Z9001研究结果，即伊马替尼辅助治疗1 年可改善肿瘤直径＞3 cm的GIST患者的术后无复发生存（RFS）率。c-kit（一种原癌基因）/血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因突变可客观预测伊马替尼治疗晚期GIST的疗效，但其在辅助治疗中的价值尚无报道。
在本届年会上，Z9001研究公布的更新数据提示，外显子（exon）11突变、PDGFRA（非D842V）突变患者可从伊马替尼辅助治疗中获益，而exon 9突变、PDGFRA D842V突变和c-kit/PDGFRA野生型患者不能从中获益。同时，在安慰剂组可见，高病理核分裂计数、小肠原发GIST、更大肿瘤直径和exon 11突变是预后不良因素，且exon 11突变患者中，缺失突变者较点突变、插入突变者预后更差。
在确定exon 11突变、PDGFRA（非D842V）突变患者从辅助治疗中获益的同时，如何制订exon 9突变、c-kit/PDGFRA野生型、PDGFRA D842V突变患者的治疗策略成为下一个研究目标。
在晚期GIST治疗中，exon 9突变患者接受伊马替尼800 mg/d治疗可获得更好的缓解率和PFS，在辅助治疗中，是否也应给予高剂量伊马替尼治疗？对于c-kit/PDGFRA野生型、PDGFRA D842V突变及其他少见的对伊马替尼耐药的突变型患者，是否应放弃辅助治疗仅给予密切观察，还是应尝试给予包括舒尼替尼在内的其他分子靶向药物治疗？这些问题须在今后的临床研究中进行探索。同时早期研究提示，对于高复发风险患者，伊马替尼辅助治疗1年似乎不足，但对辅助治疗的时限至今仍无明确结论，正在进行的EORTC 62024研究和SSGXVⅢ/AIO研究或许能给出进一步答案。
伊马替尼治疗晚期GIST持续给药较间断给药改善PFS
法国BFR14研究评估了伊马替尼治疗晚期GIST获得肿瘤缓解或稳定后，给予伊马替尼持续或间断治疗的疗效。2007-2008 年，BFR14研究分别报告的治疗1年后随机和3年后随机的结果均提示，GIST获得肿瘤缓解后暂停伊马替尼治疗导致肿瘤快速进展，持续给药可更有效地改善PFS。
今年ASCO年会公布了治疗5年后随机的结果，结论与之前的相同，显示持续给予伊马替尼治疗可获得更长的PFS，同时提示停止伊马替尼治疗肿瘤进展后再次给予伊马替尼治疗仍可获得肿瘤控制，但伊马替尼停药与肿瘤进展的时间间隔较短的患者，最终获得的二次PFS不佳。
BFR14研究的3次随机结果提示，伊马替尼治疗获得缓解或稳定后，应继续维持治疗至肿瘤进展。但须注意的是，2009年BRF14研究报告了至继发耐药时间（TSR）数据，持续治疗组定义为至首次进展时间，间断治疗组定义为至二次进展时间，结果显示两组TSR无显著差异，该结果引发了持续治疗与间断治疗在总生存获益方面是否存在差异的争论。遗憾的是，本次ASCO年会公布的结果无5年随机后TSR相关数据。
截至目前，NCCN指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南和我国GIST治疗专家共识均建议，伊马替尼应持续给药直至肿瘤进展或不良反应无法耐受。
编辑: yishuitan 作者:李健 沈琳
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