分子标志物引领的肺癌研究
今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在肺癌研究方面，除了往年常规的肺癌各期临床试验的新进展外，还展现了重要的新特点，那就是高度重视分子标志物在各期临床试验中的预测作用，重视转化医学对促进肿瘤研究和实践的作用。对于分子标志物的预测价值，大会报告给与会者带来的既有经验，也有教训。
经验——正确选择标志物靶向研究多数成功
在靶向治疗药物不断涌现的今天，正确运用预测分子标志物、选择合适的目标人群已经成为临床试验设计和达到预期结果的关键。从会上报告的研究看，肺癌临床试验应用较成功的分子标志物主要有表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）。
EGFR突变研究 中国香港中文大学莫树锦（Mok）教授指出，近年来成功的EGFR相关肺癌临床试验均以该预测标志物变异作为入组标准，如 WJTOG 3405研究、NEJGSG 002随机对照试验和西班牙罗塞尔（Rossel）等的单组突变筛选研究均选择EGFR突变阳性患者入组，均获得了阳性结果，靶向治疗组客观有效率（RR）分别达到62.1%、74.5%及70.6%，这和以临床因素富集入组患者的IPASS研究结果71.1%相近。另两项临床试验OPTIMAL及EURACT也以EGFR突变检测阳性为入组标准，结果值得期待。
ALK融合变异研究 ALK激酶抑制剂临床试验是本届大会的重要内容。在肺癌中，ALK常与棘皮动物微管相关蛋白样4基因（EML4）形成 EML4-ALK融合基因而活化，相关的靶向药物正在研发中，例如crizotinib（PF02341066）。韩国的方（Bang）报告的Ⅰ期临床试验采用该药治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评价患者中RR达64%，疾病控制率为90%，中位无进展生存（PFS）期尚未达到，但中位治疗时间已超过25.5周，主要不良反应是胃肠道反应。如此令人吃惊的疗效令人对该药寄予厚望，尽管ALK融合基因在肺癌中的发生率仅在4%左右，但肺癌的发病率高于其他肿瘤，如此高的有效率可以使很大一部分患者获益。5日出版的《纽约时报》说“这是一个对合适的患者使用合适药物的典范”。由于ALK融合变异是 crizotinib明确的作用靶点，它极有可能成为疗效预测分子标志物，类似于EGFR突变。
本届大会对ALK检测方法学也有争议。对于不同的方法，主要包括免疫组化、荧光原位杂交（FISH，包括Beak-apart及融合探针两种方法）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等，在检测结果的一致性和互补性上需要进一步研究。另外，针对不同的EML4- ALK融合变异体，是否像 EGFR的第19外显子缺失和21外显子点突变那样存在疗效差异，这也需要进一步研究分析。
教训——无明确标志物研究结果多为阴性
与上述研究形成鲜明对比的是，今年会上大部分靶向药物临床试验结果均呈阴性，这从另一角度证实用明确有效的分子标志物导向临床试验非常重要。例如，晚期肺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验A1016采用胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体figitumumab联合
紫杉醇+卡铂治疗与双药化疗相比缩短了总生存（OS）期，而且毒副作用大于化疗。究其失败原因，没有用明确的生物标志物富集潜在获益人群是其中之一。该研究的分子标志物分析显示，对于外周血IGF1基线水平高于1ng/ml者，figitumumab联合化疗有获益趋势，但需要进一步随访分析。
另一项Ⅱ期临床试验显示，针对细胞死亡受体DR4（TRAIL-R1）的激动剂抗体mapatumumab联合紫杉醇+卡铂同样未达到预期疗效，在RR、PFS和OS方面均无获益，研究者帕维尔（Pawel）等指出，其原因是对临床前或早期临床研究中的分子靶点作用机制缺乏检验，进而缺乏有效的预测分子标志物来指导临床试验。
此外，有关cMET靶向抑制剂ARQ197的Ⅱ期临床试验表明，对于未经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期非小细胞肺癌非鳞癌患者，ARQ197联合厄洛替尼的PFS（18.9 周对9.7周，P<0.05）和OS（43.1周对29.4周，P<0.05)均优于厄洛替尼+安慰剂。分子标志物分析发现，EGFR野生型和KRAS突变型的患者获益更明显，这与厄洛替尼的靶点作用机制不甚相符。该研究提出，对厄洛替尼与 ARQ197联用时具体的作用分子机制需要进一步研究，以找出更准确的分子预测标志物供将来的临床试验采用。
总结——肺腺癌分子检测EGFR、KRAS、ALK不可缺
基于目前的临床试验证据，鲍（Pao）和恩格尔曼（Engelman）等转化医学专家强调了ALK、EGFR等分子标志物的实践重要性。结合今年美国癌症研究学会（AACR）年会报告的BATTLE研究结果，目前对肺腺癌最具有疗效预测作用的分子标志物包括EGFR、KRAS及ALK。 BATTLE研究以RAS/RAF、EGFR、KDR/VEGF1、RXR/CCND1四种通路标志物分子状态作为分组标准，分别采用索拉非尼、厄洛替尼、凡德他尼及厄洛替尼+β胡萝卜素四种靶向治疗方案，结果显示疾病控制率分别为58%、34%、33%及50%，提示根据肿瘤分子标志物选择用药能明显获益，优于无分子标志物用药选择模式。多名与会专家提议，在临床实践中应该检测这些分子标志物，以指导治疗决策。
可见，靶向药物临床试验的成功多与预测分子标志物的正确选择相关，EGFR、ALK相关研究也提示，真正具有预测功能的分子标志物是未来成功引领药物临床试验的关键。对于多数处于早期研发阶段的靶向药物，可能需要进一步明确单药及联合用药的具体的分子水平作用机制，找出有效的预测分子标志物，才能为临床试验提供真正的潜在获益患者。
链接·肿瘤分子通路转化研究先驱获殊荣
在肺癌研究领域，随着相关分子功能的深入研究和相关检测分析技术的不断进步，分子通路相关转化性研究受到了高度关注，相关成果也不断向临床转化应用。本届ASCO年会也高度重视转化性研究，除了加快研究结果报告，还将“肿瘤学科学奖”(Science of Oncology Award)授予美国加州大学转化性医学研究先驱弗兰克·麦考密克（Frank McCormick）博士。
McCormick博士自上世纪70年代就开始了肿瘤病因机制研究，其主要贡献是对RAS信号通路的充分解析和相关靶向药物的研发。他在领奖时坦承“我并不是临床肿瘤学家，但能够被ASCO授予该奖对我来说具有重要意义”。
McCormick博士最初发现，突变的RAS蛋白持续活化但不能被有效下调，尝试研发针对突变RAS的药物过程困难重重，从机制上看几乎不可能实现。他于是改变策略，转向对RAS下游重要蛋白BRAF激酶进行阻断研究，通过药物筛选最终成功研发出针对包括BRAF的多靶点激酶抑制剂索拉非尼。
除此之外，McCormick博士还指出，RAS通路极其复杂，数十种蛋白参与调节RAS通路的致癌活性，因此需要一种新的针对RAS整个活化通路的治疗策略。目前他正在研发一种新治疗技术——串联RNA干扰，希望能将针对RAS通路多种异常基因的多个小干扰RNA（siRNA）串连，制成单个分子输入体内进行抗肿瘤治疗。这种新技术与传统的多药联合化疗的抗肿瘤策略相比，具有更有效、更简单快捷而且费用更低的优势。
编辑: yishuitan 作者:张绪超 杨衿记 徐崇锐 吴一龙
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