白血病研究进展
发布日期：2010-09-13 18:27 文章来源：中国医学论坛报
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门冬酰胺缺失 正常细胞自身可合成门冬酰胺，而ALL细胞则依赖血浆中的门冬酰胺合成蛋白质，该氨基酸缺失可抑制蛋白合成，从而使淋巴母细胞凋亡。门冬酰胺酶参与很多化疗方案，但其临床疗效尚不完全清楚。
韦茨勒（Wetzler）等发现，对于成人初发ALL患者，门冬酰胺酶缺失者的OS率比未缺失者高，且两者呈极显著差异。PNP表达和Notch突变 这两种类型的基因突变仅存在于T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）患者中。
甘地（Gandhi） 等发现，嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷和T-淋巴细胞减少相关，表明抑制PNP可用于治疗T-细胞淋巴增生性紊乱。伊索拉（Isola）等进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，PNP抑制剂BCX-1777能降低4例进展期T-ALL患者的外周幼稚细胞计数，1例患者接近完全缓解。该药耐受性良好，无剂量限制性毒性，联合化疗有效，因此与化疗联合或可为一种有前景的治疗策略。
Notch受体是由配体激活的转录因子，萨利斯（Salis）等的研究结果表明，50%的初发T-ALL患者伴有Notch突变，但在B-ALL患者和缓解骨髓象中未发现该突变。
达CMR的CML患者伊马替尼如何停药
伊马替尼（IM）能显著提高CML患者生存率，然而IM应持续治疗的时间尚不清楚。关于IM治疗停药，目前已有了初步的研究结果，已经启动的STIM多中心临床试验也将予以证实。
法国学者在其初步临床研究中，对15例患者中位随访42个月，有9例仍处于完全分子生物学缓解（CMR）。STIM试验入组69例患者，34例患者在接受伊马替尼（IM）治疗前接受过干扰素α（INFα）治疗，35例为初治患者。中位随访时间为17个月，结果显示，在最初6个月内，37例患者出现分子生物学复发，2例患者（M7型、M18型）在6个月后复发。在随访12个月时，仍处于完全分子生物学缓解（CMR）的患者占45%（95%CI为 33%~56%），有INFα治疗史者的CMR比例为44%，初治患者为46%。所有分子生物学复发患者仍对IM治疗敏感。男性患者生存率更好，且无分子生物学复发，这种趋势在索卡尔（Sokal）评分低危组患者中得以体现。与非复发组相比，停药前复发患者的外周自然杀伤细胞（NK）计数显著降低（主要是细胞毒性CD56dim细胞）。
该研究结果证实，在IM停药后，CMR仍能维持，特别是在男性患者和外周血NK细胞计数高的患者中。应用严格标准，是有可能对持续CMR的患者停止IM治疗的，即使是对单药治疗者也如此。
sAML和MPD后AML患者 INCB018424治疗有效
很多罹患骨髓增生性疾病（MPD）的患者都伴有JAK2基因突变，选择性JAK2抑制剂具有重要活性。由MPD转化而成的急性髓性白血病（AML）患者对标准细胞毒药物化疗反应很低且预后差。既往研究已证实，很多其他恶性血液病存在Jak-Stat信号通路异常，染色体易位
使TEL-JAK2结构形成，从而导致信号传导蛋白和转录激活物5（STAT5）组织性激活、白细胞介素3（IL-3）非依赖的细胞增殖和白血病发生。同样，致癌病毒，如人类T淋巴细胞病毒-I和阿尔贝森小鼠白血病病毒能提高Jaks激酶活性，提示有白血病发生的可能。因此，许多白血病患者的Jak-Stat信号通路异常。
美国M. D. 安德森癌症中心一项研究显示，JAK2抑制剂INCB018424对继发性AML（sAML）和MPD后AML有一定疗效。
该研究纳入18例复发难治性白血病患者，中位年龄为68岁，初发AML为9例，sAML为3例，急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML）各2例，骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性髓细胞性白血病（CML）各1例。其中，1例AML、2例sAML和3例CMML患者伴有JAK2V617F突变。患者接受INCB018424口服治疗4周，对治疗有反应或疾病稳定者持续治疗至疾病进展。中位治疗1个疗程后，2例 sAML和1例CMML患者的骨髓原始细胞计数明显下降（<5%），且与脾脏缩小和临床疗效改善相关。患者耐受性良好，2例发生3级肝酶升高（不认为与药物治疗有关），1例发生3级血小板减少。结果表明，INCB018424在JAK2V617F突变的sAML和CMML患者中具有重要的抗白血病活性，该药与其他化疗药物联合的临床试验值得进行。
编辑: yishuitan 作者:程焕臣 李蔚 张颢 马军
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