陆舜教授：S-1治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展
上海交通大学附属胸科医院 陆舜
自20世纪90年代后期以来，含铂双药化疗逐步确立在晚期非小细胞肺癌一线治疗领域中的标准地位，同时也达到了其疗效平台，不管采用何种化疗方案，缓解率为15%～36%，OS一般为8～10个月，一年生存率通常不超过30%～40%，其他非铂或三药治疗方案也未在此基础上有所进步。随着分子靶向药物的使用，晚期NSCLC患者的治疗进一步改善，但靶向药物仍然需要与化疗药物联合才能发挥作用。对于传统化疗药物剂型的改善也有助于进一步提高疗效，最新研究进展显示，新型口服氟尿嘧啶类药物S-1与卡铂联合可使晚期NSCLC患者生存期提高到15个月。
由于5-FU的半衰期非常短（10~15min），80%~90%的5-FU在极短时间内经肝脏DPD酶降解为无活性代谢物F-β-Ala，因此5-FU的持续静脉输注是一种有效的抗肿瘤给药方式，这一点也得到了临床研究证实。替吉奥胶囊（S-1）是一种新型口服氟尿嘧啶类衍生物，其中加入了特殊的化学修饰剂吉美嘧啶（CDHP），可以抑制DPD酶的作用，达到持续给药的效果。目前，已有多项临床研究证实S-1在治疗消化道肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤和晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等方面均具有很好的疗效。
传统的5-FU是胃肠道肿瘤化疗的首选和基本用药，但在以往在肺癌的治疗中并没有取得很好的疗效，其主要原因之一在于肺癌是DPD高活性肿瘤，使得5-FU进入体内被迅速分解掉而无法发挥抗肿瘤作用。S-1中吉美嘧啶的加入使得DPD被抑制，极大地提高了5-FU在体内的有效浓度，这也正是S-1对DPD高活性肿瘤有效的关键。
S-1作为DPD抑制类口服5-FU类抗肿瘤药物，具有其他5-FU类药物难以媲美的优势：
1、增强DPD高活性肿瘤对5-FU的敏感性。研究显示DPD在实体肿瘤中有广泛表达，S-1抑制了肿瘤组织中的DPD活性，能够提高局部5-FU浓度，增强肿瘤组织对5-FU的敏感性。
2、口服S-1可模拟5-FU持续静脉输注。S-1抑制了肝脏及肿瘤组织中DPD对5-FU的降解，从而能够长时间维持5-FU的有效血药浓度，提高抗肿瘤作用。药代动力学研究也证实，S-1是各类5-FU中唯一可以通过口服模拟5-FU持续静脉输注的药物。
3、提高药物耐受性。5-FU的降解产物F-β-Ala是产生神经毒性、心脏毒性、手足综合症的主要物质。由于S-1抑制了5-FU的分解代谢，使得此类毒性反应也显著降低。
强效DPD抑制剂——吉美嘧啶（CDHP）的加入，赋予了S-1对DPD高活性肿瘤独特的作用机制和确切的疗效，也让我们期待S-1在肺癌中的相关临床研究进展，使其更好的发挥实体肿瘤的化疗基石作用。
2001-2009年，日本5项临床研究结果显示，S-1联合顺铂一线治疗晚期NSCLC具有较高的缓解率（23.1%~50.0%）。2006-2008年，日本6项临床研究结果也显示，S-1联合卡铂一线治疗晚期NSCLC患者缓解率为12.5%~38.5%，患者获得疾病稳定以上疗效的比例为50%~100%。2007年和2009年的2项临床研究提示S-1用于晚期NSCLC患者的二线治疗仍可获得生存受益。
2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项比较卡铂联合S-1或紫杉醇一线治疗晚期NSCLC患者的随机Ⅲ期临床研究——LETS研究的结果，显示卡铂联合S-1方案一线治疗NSCLC获得的总生存（15.3个月）与卡铂联合紫杉醇方案（13.3个月）相近，且耐受性良好，口服给药方便，有望成为NSCLC一线治疗的新选择。
编辑: helen 作者:丁香园通讯员
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