晚期肺癌一线化疗新选择：新型口服氟尿嘧啶类药物S-1
日本近畿大学冈本 勇教授（Prof.Isamu OKAMOTO）
S-1（愛斯万®）是新型口服氟尿嘧啶类药物，由5-FU的前体药物替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西按1:0.4:1摩尔浓度组成，其中吉美嘧啶是DPD强效抑制剂，能够有效逆转5-FU耐药。吉美嘧啶的加入赋予了S-1独特的临床疗效，对于传统5-FU无效的肺癌、胰腺癌等肿瘤都显示出良好的治疗反应。多项研究证实在DPD高表达的胃癌中，S-1获得了巨大成功，这为S-1治疗肺癌提供了理论依据和佐证。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了多项S-1在肺癌领域的II期研究，S-1与顺铂联合作为晚期NSCLC的一线方案，PFS达到4.0个月（2010 ASCO #7602）；即使初始治疗失败的患者，二线治疗S-1单药也能使其再次获益，PFS和OS分别达到2.9个月和7.3个月，不亚于培美曲赛或多西他赛（2010 ASCO #7580）；如联合多西他赛，获益能够得到进一步提高，OS可延长至16.3个月，PFS也达到了4.1个月（2010 ASCO #7604），表明S-1无论单药或联合其他细胞毒化疗药物，在各线治疗中均有不俗的治疗潜能。另一项由日本学者H. Yoshioka领导进行的III期随机对照临床研究（LETS研究）更进一步表明，S-1联合卡铂疗效毫不逊色于紫杉醇联合卡铂，有望为晚期NSCLC的一线治疗带来新的选择。
LETS研究设计为非劣效性研究，纳入564例化疗初治的IIIB/IV期NSCLC患者，随机给予卡铂+S-1（282例）或卡铂+紫杉醇（282例）。研究的主要终点为总生存期(OS)，次要终点为无进展生存期(PFS)、有效率(RR) 和安全性。
目前晚期NSCLC的标准铂类方案繁多，而疗效却不尽如人意。卡铂+紫杉醇为目前美国使用最为广泛的方案，但在日本的FACS研究中其OS仅为12.3个月。在LETS研究的中期分析中，S-1组的中位OS已达到15.3个月，与对照组的13.3个月，结果达到了O'Brien-Fleming消耗函数计算出的提前终止试验的最佳终止边界，因此判断OS的非劣效性得到验证，表明卡铂+S-1在使用便利之余，OS上也与既往研究的最佳结果一致。尤其令人注意的是，由于鳞癌分化较高而对化疗不敏感，历来化疗疗效差。但该研究的亚组分析显示，鳞癌患者从S-1中的OS获益明显优于紫杉醇。在有效率方面，S-1组的客观缓解率（ORR）低于紫杉醇组（20.4% vs 29.0%），但疾病控制率（DCR）两组相似，分别为71.7%和73.5%。PFS在S-1组和对照组分别为4.1个月和4.7个月。
S-1组的3/4级白细胞减少（5.4% vs 32.6%，P<0.001）、中性粒细胞减少（21.1% vs 76.7%，P<0.001）和发热性中性粒细胞减少（1.1% vs 7.2%，P<0.001）显著低于紫杉醇组，但3/4级血小板减少在S-1组更为常见（32.6% vs 9.3%，P<0.001）。在任何级别的非血液学毒性中，恶心、呕吐、腹泻等消化道症状较多见于S-1组，而S-1组的脱发及感觉神经系统障碍发生率显著低于紫杉醇组（P<0.001），体现出生存质量更为获益。
这项研究是新一代氟尿嘧啶类药物在肺癌治疗中的重大突破。传统5-FU在晚期NSCLC中的疗效令人失望，而LETS研究初步显示经过改良优化的口服氟尿嘧啶类药物S-1与卡铂联合疗效不亚于卡铂+紫杉醇方案，中位OS甚至有延长的趋势。尤其对于对化疗不敏感的肺鳞癌，S-1也显示出优于紫杉醇的获益。S-1的骨髓抑制和感觉神经病变等毒性反应也有降低，不良反应易于处理，并且可口服，为患者提供了极大的便利。随着研究的更深入开展，S-1合并铂类有望成为晚期NSCLC的一线化疗新选择。
编辑: helen 作者:丁香园通讯员
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