梁后杰教授：结肠癌的辅助化疗：共识与争议
三、 联合化疗方案
奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代洛铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录而达到抗肿瘤的作用。伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过使拓扑异构酶Ⅰ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。由于奥沙利铂或伊立替康与5-FU联合化疗方案在进展期结肠癌化疗中的突出作用，肿瘤学家将其引入结肠癌的辅助化疗中，希望能进一步提高结肠癌术后的治疗效果。奥沙利铂联合5-FU/ LV方案应用于结肠癌术后辅助化疗的临床试验主要有MOSAIC和NSABP C-07，在MOSAIC 研究中，2246 例Ⅱ期(40%)和Ⅲ期(60%)结肠癌根治术后患者随机接受FOLFOX4 方案(deGramont方案+奥沙利铂85mg/m2，d1，2 周重复)或de Gramont方案治疗6 个月，结果显示，3 年DFS分别为78.2%和72.9%，FOLFOX4 方案明显为优(P=0.002)，而3年OS两组并无显著差异(87.7%vs.86.6%，P>0.05)。在2005年ASCO会议上，de Gramont教授报告了随访4年的结果：加入奥沙利铂化疗组(FOLFOX4组)相对风险下降24%(P=0.0008)，Ⅲ期结肠癌相对风险率下降25%(4 年DFS分别为69.7%和61.0%)，Ⅱ期相对风险下降20%(4 年DFS 分别为85.1%和81.3%)；FOLFOX4 组主要副作用为感觉异常，中度持续局部感觉异常发生率为2.7%，感觉异常影响功能发生率仅为0.7%。另外，根据目前的总生存曲线预计5年OS 的差异将达到显著性。在NSABP C-07 研究中，2407 例Ⅱ期(29%)和Ⅲ期(71%)结肠癌患者术后随机接受FLOX 方案(Roswell-Park 方案+奥沙利铂85mg/m2，2 周1 次，共3 次，8 周重复)或Roswell-Park方案治疗6个月，结果显示，中位随访时间42.5 月，FLOX 组死亡风险降低20%(P<0.004)，3 年DFS分别为76.1%和71.8%(P<0.01)，4年DFS分别为73.2%和67.0%(P<0.01)；3 级以上神经毒性分别为8.2%和0.7%(P<0.01)。表明FLOX 方案可明显改善DFS。奥沙利铂联合希罗达的临床试验(XELOXA)入组Ⅲ期结肠癌术后病例1864 例，与静脉注射5-FU/ LV方案(Mayo C1inic方案或Roswell-Park方案)进行比较，DFS和OS的结果尚在等待中。
伊立替康联合5-FU/ LV方案应用于结肠癌术后辅助化疗的临床试验主要有ACCORD-02、PETACC-3和CALGB 89803，在三项研究的过程中发现，加入伊立替康并不能提高有效率，其毒副反应反而增大(主要是致死性腹泻和治疗相关的死亡发生率明显增加)，因而这三项研究已提前终止。
四、 老龄患者的辅助化疗
接近75%的患者在诊断为结肠癌时年龄已超过65 岁，但接受辅助化疗的比例很少。Sargent 等对Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的7个随机试验共3351例进行分析，发现老龄患者(>70 岁)与其他年龄患者(<50 岁，50～60 岁，60～70 岁)都可从5-FU 为基础的辅助化疗中获益，5 年OS 均较单纯手术提高约24%，而毒性并无明显增加。Sundararajan 等对4768 例年龄超过65 岁的Ⅲ期结肠癌患者的分析表明，接受以5-FU 为基础的辅助化疗可使死亡风险降低34%，而且并未引起化疗相关的毒副反应增加。因此年龄并不是结肠癌患者辅助化疗的限制因素，老龄患者同样可以接受5-FU化疗。
五、 门静脉灌注化疗
众所周知，结直肠癌最容易发生肝脏转移，为了预防肝转移，有学者提出采用术后门静脉灌注化疗。在1997 年一份对10 个临床试验的Meta 分析报告中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌病例共3499 例，门静脉灌注化疗并不能降低肝转移的发生率，但5年OS略有改善。NSABP C-02临床试验入组病例683 例，对门静脉灌注化疗进行了专门研究，结果表明，与单纯手术相比，门静脉灌注化疗并不能提高5 年生存率(74%vs.67%，P=0.08)。在2005 年Nordlinger 等的报告中，Ⅱ/Ⅲ期结肠癌术后患者随机分组，其中一组采用5-FU/ LV或5-FU/ Lev全身化疗，另一组在全身化疗基础上加用局部化疗(腹腔化疗或门静脉灌注化疗)，结果显示，加用局部化疗组5 年OS为72.3%，而全身化疗组5 年OS为72.0%，前者与后者的相对危险比为0.97(P=0.69)，5 年DFS 危险比为0.94，毒性反应相当。前述研究表明门静脉灌注化疗对提高DFS或OS并无益处，而且并不能降低肝转移的发生率。
六、 关于Ⅱ期结肠癌的辅助化疗
Ⅱ期结肠癌辅助化疗的效果一直以来都存在争议。目前尚无一个随机临床试验证实辅助化疗可给Ⅱ期结肠癌术后患者带来确实的生存获益。在Gill 的集合分析中，接受辅助化疗的Ⅱ期结肠癌患者5 年生存率为81%，而单纯手术组5 年生存率也达到80%(P=0.11)。2004 年Benson等报道ASCO 专家会议通过大量文献的系统综合和Meta 分析共12 份来自37 项包括20317例患者的随机对照研究，结果显示辅助化疗组DFS绝对改善极小(仅5%～10%)，且总生存率无显著性差异，故认为辅助化疗对提高Ⅱ期结肠癌的生存效益无任何证据。IMPACT B2试验对5 项非NSABP试验进行Meta 分析，共有1025 例Ⅱ期结肠癌患者术后接受5-Fu/ LV与单独手术作比较，治疗组5年OS为82%，对照组为80%，而DFS也仅显示一个稍好的趋势，并无统计学差异。
但亦有辅助化疗对Ⅱ期结肠癌有效的报告。NSABP回顾性分析其四个大规模临床试验结果后认为，辅助化疗对于Ⅱ期结肠癌患者至少能获得与Ⅲ期相同的疗效。2004 年，Sharlene 等对7 项大型随机对照临床试验进行分析，发现术后辅助化疗无论对淋巴结阳性或阴性的患者都能有效地提高了无病生存期和总生存期，不同分期相比，只是复发率和死亡率的降低程度不同，Ⅱ期患者为17%和15%，Ⅲ期为40%和35%。2004年英国QUASAR研究组通过文摘的形式报告，Ⅱ期结肠癌术后采用5-FU为基础的辅助化疗，可使复发率降低(危险比0.78，P=0.001)和生存期延长(危险比0.83，P=0.02)。在2007 年澳大利亚Morris教授发表的一份研究报告中，作者认为辅助化疗可提高Ⅱ期结肠癌患者的5 年生存率，特别是女性患者获益更大。
由于Ⅱ期结肠癌生存率较高，3 年生存率可达85%，如果试图通过辅助化疗使其生存率的绝对值提高2.5%，所需要的病例数必须达到8000例。目前尚无法证实辅助化疗是否对Ⅱ期结肠癌有效，但ASCO 专家和NCCN 均指出有下列情况者可考虑术后辅助化疗：组织分化差，T4 病变，肠穿孔或肠梗阻，瘤周有血管或淋巴结受侵，切缘阳性或太接近，淋巴结标本少于12 个。
七、 辅助化疗的个体化
目前知道TNM分期是结肠癌预后最为重要的指标，是否进行辅助化疗也依赖于TNM分期。但是，辅助化疗也仅使部分患者临床受益，如果能发现独立于TNM分期之外的预后指标，或是对化疗有效的预测分子，或是能预测化疗毒性的分子，从而判断患者是否需要辅助化疗或是采用何种化疗药物，以指导临床医师进行真正意义上的个体化用药，那将对提高结肠癌的疗效非常有意义。
染色体18q杂合性缺失(LOH)被认为是不利的预后因子。在一项145例未接受辅助化疗Ⅱ期结直肠癌患者的病理标本研究中发现，18q LOH 患者常发生淋巴结转移，而染色体18q 无杂合性缺失患者不发生转移和复发。另一项研究发现，18q LOH 患者5 年总生存率为50%，而18q 无LOH患者5 年总生存率为69%(P=0.005)。2002 年Barratt等报道18q 无LOH患者能从5-FU为主的辅助化疗中获益。
微卫星不稳定性(MSI)被认为是大肠癌预后好的标志之一。Ribic等在一项Ⅱ/ Ⅲ期结肠癌的回顾性研究中发现，高度MSI 患者5 年总生存率和无病生存率分别为78.4%和75.3%，而微卫星稳定或低度微卫星不稳定患者分别为71.9%和64.1%，差异显著；对于高度MSI 患者而言，辅助化疗并不能提高5 年总生存率和无病生存率，而对于微卫星稳定或低度微卫星不稳定患者而言，辅助化疗能显著提高5 年总生存率(75.5%vs.68.4%，P=0.02)和无病生存率(69.8%vs.58.7%，P=0.01)。这一研究结果表明，辅助化疗对微卫星稳定或低度微卫星不稳定患者是有利的。当然这需要进一步的前瞻性研究来证实。
胸苷酸合成酶(TS)高表达、变异型p53 阳性和Ki-67 低表达是结肠癌预后差的标志。2003 年Allegra对706 例Ⅱ/ Ⅲ期结肠癌的单因素分析研究表明，TS低表达、p53阴性或Ki-67高表达的患者，其5年生存率较高，但TS表达水平尚无法预测患者是否对辅助化疗有效。2004年Kamoshida 分析132 例Ⅱ/ Ⅲ期大肠癌患者后发现，与高TS 水平组相比，低TS 水平者有更好的生存；高TS 水平组与多淋巴结转移相关。在欧洲Nordic 试验中，862 例大肠癌患者接受单独手术治疗或手术+5-FU 辅助化疗，结果表明在单独手术组，低TS水平患者比高TS水平者有更好的生存(P=0.04)；而在接受辅助化疗组，高TS水平患者临床获益明显。
八、 结语
目前的研究已证实Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗确实有效，Ⅱ期结肠癌术后是否需要辅助化疗尚需进一步研究。奥沙利铂联合5-FU/ LV方案是目前Ⅲ期结肠癌术后推荐的标准治疗；对于仅单用氟嘧啶类药物的患者而言，口服希罗达可作为代替5-FU/ LV静脉注射方案的较好选择；XELOX方案的研究结果尚需等待；分子靶向药物应用于辅助化疗的临床研究结果同样令人期待；而个体化化疗必将是未来研究的发展方向。
参考文献(略)
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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