程颖教授：小细胞肺癌治疗进展
吉林省肿瘤医院 程 颖 柳 影
程颖
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小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占肺癌总数的15-20%，与非小细胞肺癌相比其生物学行为更差，病情发展迅速，易早期转移，确诊时大约60%-70%患者已经处于晚期。目前认为其发生与吸烟、环境及基因等因素相关。越来越多的证据显示自分泌生长环、原癌基因和抑癌基因与小细胞肺癌发生有关。目前多认为SCLC 起源于支气管上皮和粘液腺中的Kulchistky 细胞，肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向，并在临床上引起一些异常内分泌综合征如异常抗利尿激素综合征、柯兴综合征、类癌综合征等。
一、 小细胞肺癌发生的分子机制、分期及预后
(一) 小细胞肺癌发生的分子机制
SCLC的发病机理目前尚未被完全验证，肺的神经内分泌细胞异常增生是最先出现的假说之一。SCLC细胞所表达ASH1 转录因子，是形成神经内分泌细胞所必须的，它的表达水平与一些神经内分泌标志物相关，如胃泌素释放肽、L-多巴-羟色氨酸脱羧酶活性、降钙素等。与神经内分泌细胞分化相关的GFI1，也同样在SCLC 中表达。85%的SCLC 产生下面三种蛋白中的至少一种：胃泌素释放肽、神经介素B 和受体，如铃蟾素(肽)受体亚型3。肽与受体的结合激活了自分泌生长环刺激细胞生长。同样，SCLC 也表达KIT蛋白，KIT蛋白激酶活性影响许多肿瘤的病理生理， SCLC的KIT表达率在28-88%之间[1，2]，这些都是SCLC发病机理存在自分泌生长环的例证，也是目前SCLC免疫和分子靶向治疗的重要的靶点。myc癌基因编码核的磷蛋白，能够促进细胞生长导致细胞周期加速，Myc蛋白在15-30%的小细胞肺癌过表达，c-myc反义DNA联合维甲酸能通过下调Myc表达而抑制细胞增殖。受体酪氨酸激酶c/met与SCLC有关，而EGF受体很少在SCLC表达，75%的SCLC有Bcl-2的表达。通过VEGF介导的血管发生在SCLC的发生及发展中与NSCLC比较有更重要的作用，VEGF表达和微血管计数与患者的预后相关，肿瘤血管发生也和SCLC产生和释放的基质金属蛋白酶相关。
通过对SCLC 发生发展分子机制的研究可能会为我们寻找新的治疗手段、改善化疗的疗效、开发新靶点药物和早期诊断有所帮助。
(二) 小细胞肺癌分期、预后及预后相关因素
分期对于小细胞肺癌病人诊断、治疗和判断预后尤为重要。初治SCLC 进行分期所需收集的信息包括：完整病史和体检，病理切片会诊，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和肾上腺) CT，脑MR或CT，骨扫描，血电解质，肌酐、尿素氮、肝功能(包括乳酸脱氢酶)等。除作为临床研究外，正电子断层扫描(PET)目前尚不作为 SCLC 临床分期所必需的常规检查项目。
SCLC临床分期标准可采用AJCC/UICC的TNM分期，而美国退伍军人医院( Veterans AdministrationLung Study Group，VALG)局限期和广泛期的分类由于更方便指导临床而被广泛推荐。所谓局限期 SCLC是指肿瘤病变局限在一侧胸腔能被同一个放射野所能包括的病变，反之被称为广泛期SCLC，一般情况下在手术治疗前的评价时，应采用TNM分期。
初治的小细胞肺癌病人局限期大约占病人总数的30-40%，其中60-90%的病人对一线治疗方案如EP、CAV方案敏感，大约40-70%的病人能达到完全缓解(CR)(3)，中位生存期(MST)约17 个月，5年无病生存率(disease-free survival， DFS) 为12-25%，广泛期SCLC联合化疗CR率达20%以上，MST超过7个月，5 年DFS为2%，而治疗相关死亡率低于5%。
不良预后因素包括：较差的PS评分、诊断为广泛期、体重下降和较大的肿瘤负荷。局限期小细胞癌患者若PS评分较好，或为女性、年龄小于70 岁、LDH 在正常值范围内及分期为Ⅰ期则提示预后较好，对于广泛期小细胞肺癌患者若LDH 值正常和单个转移灶则提示预后较好[4]。
二、 小细胞肺癌一线治疗
(一) 局限期小细胞肺癌治疗
化疗是小细胞肺癌患者重要的治疗手段，大约60-90%的局限期小细胞肺癌患者对化疗敏感，EP方案和CAV方案在局限期患者的总有效率是75%-90%，完全缓解率是50%，两个方案缓解率相当，但循证医学证据显示在局限期小细胞肺癌含有DDP 和/或VP-16 的方案的生存优势明显。以卡铂代替顺铂目前还没有被充分评价，一般认为只有顺铂的毒性难以耐受时才选用卡铂。尽管化疗对局限期小细胞肺癌取得了较高的缓解率，但常常伴随相当高的胸内复发，在上个世纪九十年代，有两项meta 分析结果确立了胸部放疗在局限期小细胞肺癌治疗中的地位，其中一项meta 分析荟萃了11 项临床研究，结果显示加入常规分割放疗，患者的2年生存率增加了5.4%，胸内疾病控制率增加了25.3%[5]。另一项meta 分析显示联合化放疗使年龄小于55 岁的局限期小细胞肺癌死亡率下降14% ，3年总生存率增加4% [6]。近年研究发现EP方案与既往以环磷酰胺和阿霉素的方案联合放疗比较带来了更好的生存改善和较低的食管炎[7，8]，加入第三种化疗药物如紫杉醇并不能改善生存[9]。2004 年一项系统回顾分析了7 项随机临床研究共1524例病人，评价了放疗参与综合治疗的时间，早期参与组(化疗开始后9 周内)与晚参与组(9 周之后)比较2年生存率提高5%，亚组分析显示每日2 次的放疗联合以铂类为基础的化疗更具有优势[10]。
如果病变局限一侧胸腔没有纵隔淋巴结转移((T1-2N0)手术治疗优于胸部放疗[11]，但术后需要联合辅助化疗，II期临床研究显示术前及术后化疗均是可行的，5 年生存率在10-50%[12]。因10-15%的小细胞肺癌混合了非小细胞肺癌成分，常规化放疗后未完全缓解或复发的局限期小细胞肺癌，可考虑手术切除。
从现有的循证医学证据可以得出放疗和EP方案联合是目前局限期小细胞肺癌患者的最佳治疗方案，放疗早期参与治疗优于晚参与(化疗开始后1-2 周期)，对于PS 评分好的患者联合治疗的毒性如食管炎等是可以耐受的，另外对于完全缓解的病人给予预防性脑照射也是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗。EP方案的反应率为80-100%，完全缓解率为50-70%，顺铂和足叶乙甙有协同作用，同时血液学毒性为中度、粘膜炎较轻等因素推荐与放射治疗联合时选用EP方案。
(二) 广泛期小细胞肺癌的一线治疗
大约60-70%的SCLC患者初诊时即为广泛期，联合化疗仍是广泛期SCLC的主要治疗手段，可以使MST延长至8～10 个月。尽管诱导化疗有较高缓解率，多数CR患者90 天内病情进展。而且，一线治疗缓解时间的长短也是预测二线治疗疗效的重要因素。一些新药和新的联合化疗方案近年来被应用于广泛期SCLC 的治疗，包括异环磷酰胺(IFO)、拓扑替康(TPT)、伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(PAX)、吉西他滨(GEM)、氨柔吡星、培美曲塞等单药或联合方案化疗，但与EP方案比较并没有显示更多具有显著优势的证据，且常常因多药联合而毒性增加。广泛期SCLC 常规胸部放疗并不改善生存，放疗仅应用于预防和治疗脑转移、脊髓压迫、复发后的姑息性治疗以及对化疗反应不良，上腔静脉综合症等，但若远处转移灶完全缓解的广泛期小细胞肺癌，胸部病灶的同期化放疗可能有生存受益。
2002 年日本学者 Kazumasa Noda 在新英格兰医学杂志上公布了一项针对广泛期小细胞肺癌的随机临床研究的结果[13]， 230 例广泛期小细胞肺癌病人被随机分配接受顺铂+伊立替康方案(IP)或标准的顺铂+VP16(EP)方案化疗。IP 方案的缓解率、中位生存期和2 年生存率分别为84%、12.8 个月和19.5%，EP方案分别为68%、9.4 个月和5.2%。但Nasser Hanna 一项相似的随机Ⅲ期临床试验，IP组221 名病人，EP组110 名病人，结果显示IP方案与EP方案对比并没有生存改善，EP方案显示更多的血液学毒性，而IP方案3/4 腹泻和呕吐。两者的缓解率为48% vs 43.6%，中位TTP为4.1 月 vs 4.6月，中位生存期为9.3月vs 10.2月，并没有得出与日本相同的结论[14]，维持了EP方案对广泛期小细胞肺癌标准治疗的地位。但在2007 年的ASCO 年会上公布了IRIS 研究结果，这是一项应用伊立替康＋卡铂与口服VP-16＋卡铂治疗广泛期小细胞肺的随机Ⅲ期临床研究，共220 名患者入选，210名病人被评价，IC组和EC组的的OS 为255 天vs 214 天(P=0.04)，总生存的HR为1.34，(95% CI：1.01-1.79)， 1年生存率为35% vs 28%，IC组中CR病例18 人，EC组为7人(P=0.02)，这项试验提示伊立替康＋卡铂方案治疗广泛期小细胞肺癌就总生存而言与口服VP-16＋卡铂比较在总生存上具有优势，两者的血液学毒性及腹泻等发生率并没有明显统计学差异[15]。
三、 复发或转移小细胞肺癌的二线治疗
到目前为止复发小细胞肺癌的二线化疗循证医学证据还很有限，一般认为选择病人进行二线治疗应根据未治疗的间隔时间、一线治疗患者的反应情况、一线治疗的毒性反应及患者的PS评分状况。最近公布的随机Ⅲ期临床试验拓扑替康和最佳支持治疗组与单用最佳支持治疗组对比研究是第一个有利于试验组的临床研究，研究结果显示拓扑替康和最佳支持治疗组无论在总生存期、中位生存期、生活质量及症状的改善上均明显优于对照组[16]。
也有一些随机的临床试验对不同的化疗方案进行了对比研究，但在这些研究中患者的中位生存期并没有明显的差别。在O’Bryan D 的一项Ⅲ期临床试验研究中入选的病人既往一线治疗接受CAV 方案或VP-16[17]，中位生存时间仅6 周，患者的一般状态均较差，在这项试验中没有发现患者的获益。而在VonPawel等[18]的研究中大多数患者既往一线接受以铂类为基础的联合化疗，并治疗有效，且初始治疗后复发时间超过2个月，入选的患者一般状况良好，这项研究显示了拓扑替康组与CAV 组比较患者癌症相关症状的改善，虽然没有统计学上的差异，美国FDA已经批准单药静脉用拓扑替康作为复发小细胞肺癌的二线治疗，这两项Ⅲ期临床试验的差异可能归因于选择病人一般状况的不同。有两项研究对比了口服与拓扑替康静脉给药的疗效[19，20]，口服组的缓解率分别为18.3%和23.1%，静脉组的缓解率分别为21.9%和14.8%，两个研究均显示口服拓扑替康组腹泻的发生率更高，然而在静脉给药组骨髓抑制更明显，两个临床研究均显示口服拓扑替康对不适合静脉治疗的患者是一个可行的选择。根据NCCN 2007 年小细胞肺癌临床指南推荐，对于SCLC的二线化疗，优先考虑参加临床试验，对于一线治疗结束后2-3 个月内复发、PS0-2的患者推荐使用异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇和吉西他滨；对于一线治疗结束后2-3 个月至6 个月复发者推荐应用拓扑替康、伊立替康、CAV 方案、吉西他滨、紫杉类、口服VP-16、长春瑞滨；对于一线治疗结束6 个月后复发者建议仍使用初始方案。PS 差的患者，考虑减少剂量化疗的同时给予CSF支持治疗。
究竟那些复发小细胞肺癌患者可以从二线治疗中获益证据还很有限。目前一般认为较差的PS评分和一线治疗后6 周之内复发被认为是小细胞肺癌患者不良的预后因素，往往提示化疗反应率低及生存期短。一项分析对于5 个单药治疗复发小细胞肺癌的临床研究进行亚组分析显示，PS的评价对于选择复发小细胞肺癌的治疗尤为关键，不良PS评分的患者并不能从二线治疗中获益[21]。
目前还没有足够的证据推荐二线化疗应用某一特定的化疗方案，一般认为一线治疗结束3 个月以上复发者可能从相同初始方案中获益，目前大多数一线治疗选择EP 方案，可选择的方案还包括CAV 方案和EC 方案。拓扑替康可能对于一线治疗缓解时间45 天或更长的患者是一个可能的替代方案。究竟拓扑替康采用口服还是静脉给药的方式目前还没有明确，口服给药显示更高的3/4 腹泻，而静脉给药会导致更高的3/4 中性粒细胞下降。对于一线治疗无反应者或一线治疗后很快复发者目前还没有标准的二线化疗方案。目前还需要更多的临床研究去明确二线治疗最佳的治疗方案。
四、 小细胞肺癌的预防性脑照射研究(prophylactic cranial irradiation，PCI)
脑是小细胞肺癌常见的转移部位，由于治疗后长期生存率提高，脑转移成为转移的主要部位，初诊时有20%的患者出现脑转移，治疗后CR的SCLC患者脑转移率高达50-67%，SCLC出现脑转移后MST只有3-5个月。
一项meta分析荟萃了7项临床试验共987例化疗后完全缓解的局限期小细胞肺癌病人进行预防性脑照射，结果显示3 年生存率增加5.4%，脑转移发生率从59%下降至33%，这项研究也发现30-36GY 的放疗剂量和化疗完成后6 周开始PCI 有进一步减少脑转移复发的趋势[22]。对于完全缓解的病人给予预防性脑照射是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗。
在2007年ASCO年会上B. Slotman等代表EORTC 放射肿瘤和肺癌组在大会上报告了一项随机临床试验[23]，对既往治疗缓解的ED-SCLC患者进行了预防性脑照射随机对照研究(EORTC 08993-22993)，286名既往行4-6 周期化疗且有效的病人进入临床研究(18-75 岁； WHO=2)，急性毒性主要是30%PCI 组病人出现恶心呕吐，30%出现延迟性的轻度头痛， PCI 显著减少了脑转移发生(P<0.0001， HR=0.27， CI：0.16-0.44)，1年累积发生脑转移PCI组为14.6% ，对照组为40.4%，且显著延长了PFS(P=0.0218， HR=0.76，CI： 0.59-0.96) 和OS(P=0.0033， HR=0.68， CI： 0.52-0.88)。 1年生存率分别为27.1% 和13.3%，该项研究显示了对化疗后缓解的广泛期小细胞肺癌患者行PCI的生存优势。
五、 其他治疗
(一) 维持及强化治疗研究
一项二期临床试验评价了广泛期小细胞肺癌患者化疗有效者应用沙利度胺维持治疗的疗效，共30名在化疗结束后3-6 周应用沙利度胺每日200 毫克口服，神经毒性Ⅰ度占27%，仅有1 例发生Ⅲ度神经病变，中位生存期为12.8个月(95% CI： 10.1—15.8 个月)，1 年生存率为51.7%((95% CI： 32.5—67.9%)[24]。M. Arnold等进行一项随机II期临床试验，诱导化疗有效的SCLC患者应用Vandetanib(ZD6474)维持治疗(NCIC CTG BR.20.)的研究结果显示维持治疗并没有改善SCLC患者的生存[25]。
目前的证据提示通过剂量密度化疗、维持巩固治疗及交替应用非交叉耐药化疗方案与标准治疗比较并没有带给小细胞肺癌患者明显的生存受益。
(二) 小细胞肺癌的靶向治疗
大多数SCLC表达C-KIT蛋白，是III型受体酪氨酸激酶家族成员之一[26]，在荷兰进行的一项研究显示在c-kit/Cd117 阳性标本中缺少c-kit 外显子11 的突变，这可能是SCLC 对伊马替尼不敏感的一个主要原因[27] 。另一项研究对12 位表达c-kit 的SCLC 患者应用伊马替尼治疗未取得疗效[28] 。ECOG 开展的一项应用mTOR 抑制剂Temsirolimus(CCI-779)治疗广泛期小细胞肺癌的II 期临床研究显示中位PFS 为2.2 个月，亦未取得较好疗效。
Hu 901-DM 1( BB 10901)对SCLC表达的CD56有较高的亲和性[29]，在一项研究中显示对复发SCLC有一定的活性。有关基质金属蛋白酶抑制剂的一些研究并没有取得疗效[30]。bortezomid(PS-341)为蛋白酶体抑制剂，SWOG 进行的一项随机II 期临床研究对57 位广泛期小细胞肺癌患者以铂类为基础的化疗后给予bortezomid治疗，仅仅有一个病人达到PR[31]。
法国进行了一项应用沙利度胺巩固治疗广泛期SCLC 的临床研究，92 名患者随机分为安慰剂组和沙利度胺组，结果沙利度胺组OS为11.7个月，安慰剂组为8.7 个月(P=0.02)，该项研究提示新生血管抑制剂作为SCLC 的治疗具有潜在的前景，但该项研究中有一半的病人因不能耐受沙利度胺每日400 毫克的用量而中途减少到每日200 毫克[32]。今年的ASCO 年会上有两项有关化疗联合贝伐单抗治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究[33，34]，其中CALGB30306 的研究为应用顺铂、伊立替康联合贝伐单抗治疗72 例初治的广泛期小细胞肺病人，治疗中未出现3 级以上的出血事件，常见的毒性包括骨髓抑制、乏力、腹泻等，ORR 62%，中位PFS 7.0 月(95% CI. 6.2，8.0)，中位OS 10.6 月(95% CI. 8.5，11.7)，初步显示了一定的疗效，有待其进一步研究结果的公布。
目前靶向治疗在小细胞肺癌治疗中的作用并没有得到最后的证实，化疗药物治疗似乎已到了平台期，随着新药物靶点发现和新的联合治疗方案不断涌现，期待未来小细胞肺癌的治疗能有所突破。
参考文献(略)
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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