吴一龙教授：影响肺癌临床实践的重要临床研究
广东省人民医院 广东省肺癌研究所 吴一龙
一、早期肺癌治疗模式尚不需改变
对于早期的非小细胞肺癌，目前的治疗仍然是手术为主的多学科综合治疗模式。迄今为主，这种治疗模式的主要特点表现为：手术是关键的治疗手段；如果单纯的手术治疗，术后远处转移是治疗失败的主要原因；术后辅助化疗能提高5%左右的5 年生存率，获益最大的为Ⅱ、III期患者；越来越多的证据提示某些生物标志物可用于预测化疗的敏感性。当然，近年最大的进展在于确立了辅助化疗在早期非小细胞肺癌治疗中的地位。如LACE meta 分析，包括了4584 例患者，术后辅助化疗使死亡风险降低了11%(HR0.89，95%CI 0.82-0.96)。理论上，术前新辅助化疗的优点在于可早期治疗微转移、可使患者降期，把不可手术的变为可手术，可能患者的依从性会更好。2006 年Burdett发表的基于个人资料的非小细胞肺癌术前化疗meta 分析，包括了988 例患者，术前化疗可使患者的死亡风险降低18%(HR0.82，95%CI0.69-0.99，P=0.02)。尽管数据喜人，但术前化疗临床研究的缺点也是明显的，最重要的是样本量均太小，患者入组时间过长和随访时间过短使研究结果仅仅是初步的，这大大影响了对这一模式的最后评价。在今年的ASCO 大会上，有3 个重要的临床研究涉及了这一主题。
首先是MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 研究。这是一项比较术前化疗是否优于单纯手术的III期临床研究。8年时间共入组519例患者，258 例随机为化疗+手术，261 例随机为单纯手术。化疗组中82%使用第3 代化疗方案(诺维本方案45%，健择方案25%，泰索帝方案12%，18%使用的是第2 代方案)。2年无进展生存时间(PFS)化疗组为53%，但手术组为52%(HR0.96，95%CI 0.77-1.21，P=0.74)，5 年总生存率为44%比45%(HR1.02，95%CI 0.80-1.31，P=0.86)。尽管这是一个阴性结果研究，新辅助化疗对无进展生存时间和总生存时间没有影响，但新辅助化疗可使20%的患者降期，其化疗反应率也达到45%(CR/PR)，化疗期间进展的仅为2%，对化疗的依从性也达到75%。
第二个重要研究是SWOG 9900。这也是一个比较术前化疗是否优于单纯手术的Ⅲ期临床研究，与上述MRC 研究不同的是，S9900 的术前化疗不像MRC研究那样繁杂，而是采用了单一的泰素卡铂化疗方案。去年该研究报导了2 年的生存结果，今年报道了5 年生存情况。169 例随机为术前泰素卡铂组，167例随机为单独手术组。79%完成了术前3 周期的化疗，化疗期间疾病进展7%，这点高于MRC 研究，但与其他术前化疗研究相似。5 年无进展生存时间(PFS)化疗组为42%，但手术组为32%(HR0.77，95%CI0.59-1.02，P=0.07)，5 年总生存率为50%比43%(HR0.81，95%CI 0.60-1.10，P=0.19)。尽管这也是一个阴性结果，但单独手术组的疗效比预计的好得多(原来估计的中位生存时间是32 个月，但实际是46 个月；原来估计的5 年生存率28%，但实际是43%，可能是一个重要的影响因素。因此研究者认为，术前化疗能使患者获益，支持在早期非小细胞肺癌辅助治疗中使用化疗。
第三个重要研究是IFCT 0002 临床研究。这是一个比较术前化疗和围术期化疗的研究。化疗方案为健择顺铂方案或泰素卡铂方案。其中一组为术前4 周期化疗(2周期后评价，有效者继续)，另一组为术前2 周期+术后2 周期化疗(如果术前化疗是有效的)。这次大会没有报道长期生存的资料，但结论是术前4周期的化疗是可行的，依从性比围术期的好。鳞癌化疗的有效率高于其他类型的肺癌。
综合上述这些早期非小细胞肺癌治疗模式的探讨，可以看出，术前化疗还不像辅助化疗那样能建立起自己的地位，还需要继续地探索。但是是可行的，也是有效的，特别是外科医生担忧的术前化疗期间病变进展的问题，在这些3 期临床试验中，其发生率是可接受的。由此回应主题：早期可手术非小细胞肺癌的治疗模式暂不考虑改变。
二、广泛期小细胞肺癌：预防性脑照射
小细胞肺癌脑转移相当常见，据统计，小细胞肺癌初诊时大约20%出现脑转移，2 年内超过50%的患者会出现脑转移。目前对小细胞肺癌可能存在的脑转移的处理模式是，局限期小细胞肺癌化疗后完全缓解半年者可考虑预防性脑照射。而对于已有转移的广泛期小细胞肺癌，没必要进行预防性脑放疗。EORTC08993-22993研究，探讨了广泛期小细胞肺癌化疗4-6周期取得疗效的患者预防性脑照射的可行性。这一持续了5 年的Ⅲ期临床试验共入组了286 例患者，依从性达到93.7%以上，大部分的患者采用的是20Gy/5 次的治疗方案。结果十分令人鼓舞，1 年的有症状脑转移发生率预防照射组为14.6%，远低于对照组的40.4%(P<0.001)，而颅外进展两组没有差别。6个月的无进展生存率为23.4%比15.5%(P=0.02)，1 年总生存率27.1%比13.3%(P=0.003)，同时，预防性脑照射并没有影响到患者的生活质量。这一临床研究的重要性，一是改变了目前广泛期小细胞肺癌的治疗模式，同时也为我们提出了这样的假说：非小细胞肺癌是否也可如此呢？
三、起点和终点：局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗
目前局部晚期非小细胞肺癌(ⅢA、B期)的标准治疗模式是VP-16+顺铂方案和放射治疗同步进行的同期化放疗，能顺利完成治疗的患者，中位生存时间15~17个月。2003年Gandara在JCO上报道了SWOG9504的研究结果，同步化放疗之后用泰索帝3周期巩固治疗，中位生存时间达26个月，3 年生存率37%。之后的S0023 研究，探讨了SWOG9504基础上gefitinib 维持治疗的作用，其3 年生存率可达35%，再次确定了泰素帝巩固治疗的作用。一时之间，同期化放疗后泰索帝巩固化疗成了局部晚期非小细胞肺癌的治疗标准。据统计，美国有70%的肿瘤内科医生会让IIIb 期肺癌患者接受同步化放疗后巩固化疗的模式。在今年的ASCO 大会上，Hanna 报道了代号为HUG LUN01-24/USO 02-033的3 期临床试验结果，总共有203 例患者接受了同期化放疗，但仅有147 例(72.4%)患者随机进入泰索帝巩固治疗组(73 例)或观察组(74例)，73 例巩固治疗的患者中，82.2%完成了3 周期化疗，6.8%完成了2 周期化疗。中位无进展生存时间泰索帝组12.3 个月，观察组12.9 个月(P=0.941)，3 年总生存率27.2%对27.6%(P=0.940)。这一结果出乎人们的意料，完全否定了IIIb 期非小细胞肺癌泰索帝巩固化疗的作用。人们不禁要问，临床实践中该采信哪一个结果呢？显然，从循证医学的角度，SWOG9504 仅是一个2 期临床试验，S0023 的前一部分，即同期化放疗后巩固治疗部分，并非是随机对照，而HUG 研究，却是一项以泰索帝巩固治疗为研究目的的3 期随机对照研究，其证据的可信度要高于SWOG9504 和S0023，因此，不应在临床实践中将泰索帝作为肺癌同期化放疗之后的巩固治疗方案。
对ⅢB期非小细胞肺癌的治疗，须注意的另一个临床试验是S0023，这一以gefitinib 作为维持治疗的临床试验，今年报告了最终结果：gefitinib 维持治疗的2 年总生存率46%，远低于安慰剂的59%(P=0.01)。无疑，这一结果给热衷靶向治疗的人们一瓢冷水，我们须清醒地认识到，原来靶向治疗也不是万能药，不能想当然地用于非小细胞肺癌的所有情况。透过SWOG9504 和S0023，蓦然回首，我们才发现，对于局部晚期非小细胞肺癌的治疗，我们绕了一个大圈又回到了起点：EP方案的同步化放疗仍然是这一期非小细胞肺癌的标准治疗。
四、化疗结合抗血管生成：晚期肺癌的治疗标准
Manegold 报道的AVAiL 临床试验，将1043 例非鳞性的晚期非小细胞肺癌随机分成健择顺铂联合贝伐单抗组或安慰剂组，12个月的无进展生存时间为14.1 个月对9.7个月(P=0.0026)，令人关注的出血毒性作用，在贝伐单抗组为7.0%~9.7%，安慰剂组为4.9%，3 度以上的肺出血贝伐单抗组为1.5%，安慰剂组为0.6%，两组间没有统计学的差异。这一临床试验有几个重要之处：第一是确认了2005 年ECOG4599的研究结果——化疗可与抗血管生成靶向治疗联用，两个大规模的3 期临床试验确认了同样的治疗模式，这一治疗模式基本可以成立。因此，如果AVAiL 的最终随访结果在总生存率方面同样显示出统计学上的差异，那么可以预计，化疗结合抗血管生成的治疗模式将会毫无疑义地成为晚期肺癌的治疗标准。第二，贝伐单抗从15mg/m2降为7.5mg/m2同样有效，从药物经济学上，这无疑更有吸引力，同样也提示我们，靶向治疗的使用剂量问题，大有文章可做。第三，健择被认为是血小板毒性较强的药物之一，但和贝伐单抗联用并不见得有出血并发症的增加。因此，如何认识抗血管生成药物的出血毒副作用，将鳞癌和脑转移的患者排除在抗血管生成药物之外是否合理，是值得探索的问题。
五、二线治疗，EGFR抑制剂不能取代化疗药物
日本的V15-32临床Ⅲ期研究，比较了吉非替尼和多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌总生存率的差别。来自50个研究点的489例患者入组。这是一顶观察总生存率的非劣性设计，虽然结果没有达到统计学要求，但两组之间的总生存时间(P=0.330)或无进展生存时间(0.335)没有统计学差别。需注意的是，吉非替尼组有36%的患者病情进展后接受多西他赛治疗，40%没有接受进一步治疗。而在多西他赛组，接受随后吉非替尼治疗的高达53%，没有治疗的仅26%。吉非替尼明显改善了有效率(22.5%比12.8%%，P=0.009)、TTF(HR0.63，95%CI 0.51~0.77)和生活质量。当我们对TKI寄予很大期望时，对这样的结果不免有点失望，但这却逐渐地理清了我们的思路，必须对TKI 准确定位，必须选准病人，TKI 才能发挥其应有的疗效。
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编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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