未来肿瘤治疗的新靶点--肿瘤干细胞美国肿瘤研究协会(AACR)2007年年会介绍
哈尔滨血液病肿瘤研究所
邱林
美国肿瘤研究协会(AACR)年会是全球肿瘤领域规模最大，涉及内容最广泛的学会之一。今年恰逢AACR 成立一百周年，来自全球 16，000 多名肿瘤界的学者，专家参加了 4 月 13-18 日在美国洛杉矶会议中心举办的大会。大会组织了 46 个座谈会，20 个论坛会，50 个专家见面会，40 个小型座谈会及 6000多个壁报。内容包括肿瘤基础、转化性和临床研究的最新进展。肿瘤干细胞(TSC)的研究是本届大会的亮点之一，本文仅就本届大会有关 TSC 研究的最新进展作一介绍。
干细胞是具有多能性的细胞，能够无限制的自我更新并具有分化成不同的成熟组织类型的多能性。人体中存在着三种干细胞，即胚胎干细胞、生殖干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是由受精卵经过五至六次分裂后发育而来，它在胚胎发育过程中逐渐失去多能性，最终分化成为组成各种器官的细胞系，胚胎干细胞是具有全能性的干细胞。生殖干细胞产生精子和卵子，是人类繁衍后代的源泉。不同于胚胎干细胞和生殖干细胞，成体干细胞的多能性大打折扣，只能分化成具有某种功能或某几种功能的体细胞。在研究肿瘤的发生发展过程中，人们发现肿瘤细胞与人体内的成体干细胞具有类似之处，如它们都能自我更新，具有不定分化的潜能，其细胞表面标志也相似等。尽管这两种细胞均能够进行增殖，但不同之处在于：肿瘤细胞的增殖不受控制，而干细胞的增殖则受到严格的调控；肿瘤细胞增殖后异常分化，而干细胞则可以分化成正常的成熟细胞。科学家们将这些具备增殖能力和多向分化潜能的肿瘤细胞，称之为肿瘤干细胞(TSC)，并产生了肿瘤干细胞学说。
TSC 学说是一门新近发展起来的全新理论，并已经被多项研究证实。对急性髓系白血病(AML)的研究表明，不同的白血病细胞亚群移植后，形成肿瘤的能力也是有差异的。Bonnet 和 Dick 首先于 1997 年发现，在分离出的白血病细胞亚群中，有一种 CD34+CD38-亚群可在 NOD/SCID 小鼠体内形成新的白血病，而 CD34+CD38+亚群则无此功能，从而证实白血病干细胞(LSC)的存在。Al-Hajj 等应用同样方法，在人乳腺癌也发现 TSC。到目前为止，已经在骨髓瘤、肺癌、结肠、前列腺和胰腺癌细胞中发现TSC。本届大会有 10 篇文章报道了从白血病、乳腺癌、肺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤和胃癌分离出来的 TSC。TSC 有些具有组织特异性标志物，但它们也有一些共同的标志物，如 CD133、CD44、乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase)、1整合素和表皮特异性抗原(ESA)等，说明TSC 具有某些共同的特性。除 TSC 之外，某些转化的肿瘤祖细胞也具有自我更新的能力。如在 AML 和乳腺癌均发现具有此功能的肿瘤祖细胞。TSC 虽然其得到证实的时间还不长，但是它能够从一个全新的角度去开启人们的思维，开拓科研工作者的思路。随着对 TSC 分离、鉴定等研究工作的不断深入，将使人类从根本上抑制癌症的发生发展成为可能。
正因为 TSC 是肿瘤发生过程中的最原始细胞，如果可以及早地识别并分离出 TSC，就有可能依据其分子标志来对患者进行早期诊断。日本研究人员最近发现 CD96 蛋白特异性的表达于 LSC，其有可能成为 LSC 标志物用于临床诊断。TSC 的发现还为研发新一代高效的抗肿瘤药物提供了新靶点。发现和阐明 TSC 增殖过程中的基因调控机理，将为抗肿瘤药物的研发提供新的理论基础，针对 TSC 的新一代抗肿瘤药物有望极大地提高肿瘤的治疗效果。TSC 虽然只占全部肿瘤细胞的极少数，但它却是肿瘤形成、发展和恶化的根源。由于 TSC 与肿瘤细胞具有异质性，其生物学特性和对治疗手段的敏感程度也不完全一致。已经发现 TSC 对传统的放疗、化疗和靶向治疗都不敏感。如脑 TSC 对放疗耐药的产生主要是细胞周期结点调节子 CHK1、CHK2 的异常，抑制 CHK1、CHK2 可增强 TSC 对放化疗的敏感性。靶向治疗治疗药物伊马替尼对慢性粒细胞性白血病(CML)有良好的疗效，但其不能清除 CML 的干细胞，停药后仍会复发。因此，去除转化的干细胞或诱导其分化可能是有效的预防和治疗肿瘤的策略。Tamoxifen 降低乳腺癌风险和 Retinoid 可预防头颈部肿瘤可能与这一机制有关。未来的肿瘤治疗应该针对 TSC 的生物学特性制订治疗方案。TSC 的发现有可能彻底改变现有化疗药物的选择配伍、有效剂量和疗程，以彻底消灭 TSC 为指标的新的化疗方案有望极大地降低癌症的复发率，提高其治愈率。
虽然一些 TSC 的存在已经得到了实验性证实，但是否所有的肿瘤都起源于 TSC 还不清楚。如何识别和分离 TSC？这是利用 TSC 来进行癌症治疗的一个关键环节。根据细胞表面标记的特征，科研人员已经识别和分离出几种 TSC。但如何对其他 TSC 进行分子或者形态上的鉴定，仍然是一项非常艰巨的任务。由于 TSC 与干细胞的相似性，如何避免对 TSC 具有杀伤作用的治疗手段影响到正常的干细胞就显得十分重要。靶向治疗 TSC 的设想令人振奋但并不容易。TSC 与其他肿瘤细胞相比相对静止，且与细胞过渡增殖的信号如酪氨酸激酶等都不处在活化状态。这使得 TSC 对常规的抗肿瘤药物不敏感。此外，已经证明，抑癌基因 PTEN，polycomb gene Bmi1 和在正常干细胞的调解过程中发挥关键作用的信号传导途径 Hedgehog (Shh)，Notch 和 Wnt 等在肿瘤的发生过程中下调。这些下调的信号传导途径和基因表达有可能影响肿瘤治疗的疗效。如果采用的治疗手段不适，就有可能引发严重的副作用，使人类正常的干细胞受到损害。干细胞的活动受到其微环境的严格调控，是人类正常的生理活动，而 TSC 的活动则产生肿瘤。因此，正常的干细胞和 TSC 在基因表达和依赖的细胞信号通路上应该有所不同，即 TSC 有可能更加依赖于某些特定的信号通路的作用，又或其分子或者形态上的生物学特性发生了改变，针对这些特性的抑制作用即有助于最大限度地达到清除 TSC 的效果。科研人员已经发现一些药物对 TSC 具有特异性的作用，例如去甲氧基柔红霉素和蛋白酶体抑制剂 MG-132 的联合治疗可以快速有效地杀伤 LSC，而正常造血干细胞则得以存活。有报道 LSC 和正常的干细胞对雷帕霉素敏感性不同，动物实验表明，雷帕霉素可抑制 LSC 的生长，却可刺激正常干细胞自我更新能力增强。许多可调节 TSC 的细胞表面分子和信号传到途径都是潜在的治疗靶点。如 CD44 就是高表达在白血病、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。活化的 CD44 单克隆抗体可清除 AML 和 CML 中部分 LSC。总之，如何发现能选择性地杀伤 TSC 的治疗手段是一个仍然需要深入研究的课题。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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