王绿化教授：中国与美国非小细胞肺癌放射治疗模式的调查结果及临床证据基础
中国医学科学院肿瘤医院放疗科 王绿化 Wang Li
Differences in pattern of practice in radiation therapy for patients with
non-small cell lung cancer between physicians in China and the United States
Luhua Wang, Li Wang, Jianzhong Cao, Lujun Zhao, Xiaolong Fu, GuoLiang Jiang,
Howard Sandler, Benjamin Movsas and Feng-Ming Kong
Abstract Objective: Radiation therapy (RT) is the mainstay local treatment in patients withnon-small cell lung cancer (NSCLC). Pattern of practice in radiation therapy and radiation techniquesare very important to the treatment outcomes. The primary purpose of this study was to determine thepattern of practice whether there is a difference in practicing radiation therapy (RT) for NSCLCbetween radiation oncologists from China and the United States (US). Methods: Study questionnaireswere designed by a panel of 8 American Board certified radiation oncologists. The survey was sentthrough email to radiation oncologist members of American Society of Therapeutic Radiology andOncology (ASTRO) on September 10th 2006. to January first 2007, with the results collected online onMarch 30th 2007. There were a total of 492 responses for this analysis. Chi-square test was used todetermine the significance in differences. Results: There were 425 responses from US and 67 fromChina that saw an average of new cases monthly 7.11 (range 0-40) vs 11.54 (range 1-90). There wassignificant difference in choices of radiation regimen for stage I peripherally located disease: 34.4% ofUS vs 20.0% from China selected conventional fractionated RT and 19.1% of US vs 43.1% from Chinaselected stereotactic RT (P<0.001); 14.3% of US vs 0.0% from China chose stereotactic RT 18-20 Gy x3fractions and 1.5% of US vs 23.1% from China chose 6Gy x 10 fractions within 2 weeks (P<0.001).For stage I centrally located disease, the majority of respondents selected conventional fractionated RTin both country (64.3% of US vs 52.3% from China); only 7.7% of US chose stereotactic RT but 27.7%of China chose this regiment (P<0.001). The choices of fractionation scheme for stereotactic RT,16.9% of China selected 6Gy x10 within 2 weeks but only 1.3% from U.S chose it (P<0.001). Forstage II disease, the dominant pattern of practice was concurrent chemoradiation (85.4% of US vs63.5% from China, P<0.001) and dose fractionation was 60-70 Gy in 1.8-2 Gy daily fractions (79.1%of US vs 68.8% from China). For stage III patients with performance score of 70-100%, the dominantpattern of practice was concurrent chemoradiation followed by adjuvant chemotherapy (85.2% fromUS vs 60.9% from China, P<0.001), however, 15.6% of China chose chemotherapy followed by RTbut only 1.0% from US chose it (P<0.001); when performance score of 50-60%, the majority ofrespondents chose fractionated RT (41.3% of US vs 35.9% from China) (P<0.001), 11.2% of US vs0.0% from China chose concurrent chemoradiation followed by adjuvant chemotherapy, 19.8% of USvs 12.5% from China chose fractionated RT followed by chemotherapy (P<0.001). Regarding choicesof dose fractionation, the majority of respondents (78.6% of US vs 45.3% from China, P<0.001)selected 60-70 Gy in 1.8-2 Gy daily fractions as well as 48.4% of China vs 12.6% from US (P<0.001)selected 60 Gy in 1.8-2 Gy daily fractions. For stage IV disease, when performance score of 70-100%,dose prescriptions ranged from 0 Gy, 2.5 Gy x 20, 3 Gy x 15, 3 Gy x 10, to 2 Gy x 30, US respondentscompared China were 24.6% vs 12.5%, 17.7% vs 10.9%, 6.9% vs 12.5%, 12.9% vs 7.8%, and 26.6%vs 50.0% (P=0.001); when this kind of patients had hemoptysis or obstructive lung disease orasymptomatic distant metastasis, US respondents chose more 3 Gy x 10 daily fraction to the lungprimary and nodal disease followed by full dose chemotherapy than China (43.0% vs 9.7%, P<0.001)but China respondents prefer full dose chemotherapy and only use radiation when local symptoms failto respond to chemotherapy (38.7% vs 5.4%, P<0.001). Conclusions: The dominant practice patternsare similar in China and US for NSCLS treatment. More US physicians selected larger faction size forstereotactic RT, higher total dose for fractionated RT, and more concurrent chemoradiation for stageII/III NSCLC than China. The potential reasons and societal impacts of these differences should beaddressed.
肺癌在世界范围内已成为最为常见的恶性肿瘤，在中国和美国肺癌死亡率均高居所有恶性肿瘤之首。放射治疗在肺癌的综合治疗中占有着重要的地位，随着肺癌放射治疗和综合治疗的临床研究进展，肺癌放射治疗的模式有较大的变化，对不同治疗模式在临床实践中不同的医生有着不同的认识，对新的治疗模式的接受程度亦有不同，我们通过电子邮件问卷调查的形式，对肺癌放射治疗中的热点问题进行调查，调查对象包括国内的部分放射治疗医生和美国的部分放射治疗医生，对调查结果进行比较分析。本文将针对非小细胞肺癌放射治疗模式的异同点，应用循证医学的原理，根据目前所具有的临床研究证据进行评价分析。期望对非小细胞肺癌的临床放射治疗能有所启示。
一、 研究方法
研究问卷是由8位美国放射治疗医生设计，通过电子邮件分别发送给美国和中国的放射治疗医生。美国和中国分别有425位医生和67位医生对问卷进行了回复。
二、 研究结果
对I期NSCLC 治疗方式的选择：对周围型I期病变，在治疗选择上有较大的区别， 20% 的中国医生 vs34% 的美国医生选择常规剂量分割放疗 (conventional fractionated RT) (P<0.00)，43% 的中国医生 vs 19%的美国医生选择立体定向放射治疗(stereotactic RT)，差别有显著意义，P<0.001；14% 的美国医生选择18-20Gyx3的剂量分割模式，而没有中国医生(0%)选择如此大的剂量分割治疗，中国医生较常选择中等剂量分割(6Gy x10次)的放射治疗，23% vs 1.5% (P<0.001).
对于 I期中央型病变，中美专家均选择常规分割放射治疗，但在中国有28%的医生选择立体定向放射治疗，而美国仅有8%选择立体定向放射治疗 (P<0.001).
调查结果评述：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，20～30%为早期肺癌(Ⅰ、Ⅱ期)，其标准的治疗是外科手术。术后5年的生存率Ⅰ期约为55%，Ⅱ期为约33%。但是此类患者中有一部分采用非手术治疗，其原因：一是由于有严重的内科合并症，多为心肺方面的，可能造成围手术期的高风险，而不能手术；二是因为高龄，心肺功能储备不足；三是因为部分患者拒绝手术。对上述患者，放射治疗提供了可能根治的机会，而被认为是标准的治疗模式。随着放射治疗技术的改进，早期NSCLC的效果有了一定的提高，但是，放射治疗的总剂量、靶区范围、分割剂量等问题尚未根本解决。
放射治疗的模式从常规治疗向立体定向放射治疗转变，放疗剂量分割从单次2Gy常规分割，转变为大分割，每次5-12Gy。
(一) 放疗总剂量
对NSCLC的放射治疗，很多学者进行了剂量方面的研究，人们大多注意到高的剂量能得到好的疗效。Sibley研究了156例I期NSCLC，发现剂量≥65Gy和≤64Gy两组相比，前者有更好的总生存率.Bradley等利用三维适形技术，研究了56例I期NSCLC，常规分割方式，单因素和多因素分析均显示剂量≥70Gy有更好的生存率(Ｐ＝0.04)。因为这些研究的分割剂量、总剂量、分割方式、治疗时间都不同，所以加拿大作者cheung等的研究结果似乎更有说服力。他们应用生物等效剂量(Biologically Effective Dose ，BED)比较了6组研究例数＞30的早期NSCLC的局部控制率与BED的关系。如表格1所示，他们发现BED和局部控制率呈正相关(P＜0.01)。但作者同时指出，由于Slotman一组的病例数较少，可能在一定程度上影响了此结果的可信度。
因此，尽管剂量上尚存争议，但大多数肿瘤学家推荐常规分割照射时，照射剂量应不低于60Gy或在改变分割时相对应的生物等效剂量。利用三维适形放射治疗，在正常组织充分保护的情况下，剂量递增的实验还在进行。RTOG-9311的初步结果显示，利用三维适形放射治疗，在一些经过选择的病人，最大耐受剂量可达到90.3Gy。
(二) 分割剂量的研究
近年来，关于早期NSCLC分割的研究主要集中在大剂量分割(hypofractionation)和超分割放射治疗(hyperfractionated radiotherapy)上。
1. 大剂量分割放射治疗：Slotman报告了31例早期NSCLC，用“邮票野”(Postage stamp，放射野不包括纵隔和肺门)照射，48Gy/12F(周一到周五，每天照射一次)，结果较好。中位生存时间33个月； 1、2、3、4、5年的总生存率分别为81%、72%、42%、33%、8%；疾病相关生存率(Disease-specific survival)2年为93%，4年为76%；复发率为19%。加拿大的Cheung用同样的方法研究了33 例早期周围型NSCLC，不作选择性淋巴结区的照射。中位生存时间22.6个月，两年的总生存率、疾病相关生存率和无复发生存率分别为46%，54.1%，40%。复发15例，其中单独局部复发5例，单独区域复发2例，单独远处复发5例，局部加区域复发1例，局部加区域加远处复发2例。其结果比 Slotman 的要差，确切的原因尚未完全明了，可能是病例选择的问题，Slotman 的研究中肿瘤＞5㎝的仅有6%，而Cheung的研究中肿瘤＞5㎝的有25.7%。用Cheung 的方案，假如从周一开始放射治疗，则整个疗程16天可结束，这对于有很多内科合并症、一般情况差的NSCLC 来说，无疑是增加了耐受性和依从性，患者能更加方便的完成放射治疗计划，而且效价比(Cost/Effectiveness)更高。此方案比较安全，无治疗相关的死亡，没有3 级以上的症状性肺炎，食管炎1例，最常见的毒性反应是急性皮炎和皮肤、皮下组织纤维化。
2. 超分割放射治疗：在Rowell和 Williams对Ⅰ/Ⅱ期NSCLC根治性放射治疗的结果进行的系统评估中，随机对照研究显示连续加速超分割照射(CHART 54Gy/36次/12天)的结果优于常规分割照射(60Gy/30次)，2年生存率分别为37%和24%。
Jeremic等研究了Ⅰ、Ⅱ期NSCLC，每次1.2GY，每天2次，总量69.6Gy。49例Ⅰ期的NSCLC不作化疗和免疫治疗，也不作纵隔淋巴结的预防照射，中位生存时间33个月，5年生存率30%， 5年的无复发生存率为41%。3级急性肺炎、食管炎各1例，3级晚期反应3例。用同样的方法，67例Ⅱ期 NSCLC，得到了中位生存时间 27个月，5 年生存率25%，5年局控率44%。3级急性肺炎、食管炎各2例， 3级晚期肺炎1例、食管炎2例。而同期常规放射治疗(1.8～2Gy/天/次，总量60Gy)的中位生存时间19个月，5 年生存率17%。单因素分析显示高的KPS评分、疗前体重下降＜5%、T1 分期有更好的疗效。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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