任军教授：抗表皮生长因子受体肿瘤靶向治疗的分子基础
三、抗 EGFR 的肿瘤靶向治疗临床应用
(一)单克隆抗体
抗 EGFR 的单克隆抗体西妥昔 (C225，Erbitux)是人-鼠嵌合型 IgG1 抗体抗体，临床研究显示联用西妥昔单抗可提高多种标准化疗药物如伊立替康、5-FU、顺铂和紫杉醇的疗效。其提高化、放疗疗效的主要机制为阻止 DNA 受损的细胞增殖和促进放疗诱导的肿瘤细胞凋亡。目前在头颈部肿瘤、结直肠癌以及肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中显示出良好的治疗效果。
在结直肠癌治疗中 BOND 研究共纳入 329 例结直肠癌患者，均为在含伊立替康化疗方案治疗 3 个月内 病 情 进 展 的 结 直 肠 癌 患 者 。 研 究 结 果 显 示 ， 联 合 组 与 单 药 组 治 疗 的 总 有 效 率 分 别 为 23% 和11%(P=0.007)，疾病控制率分别为 55.5%和 32.4%(P<0.001)，中位 TTP 分别为 4.1 个月和 1.5 月(P<0.001)，中位生存期分别为 8.6 个月和 6.9 个月。更有临床意义的是，亚组分析显示了该治疗结果不受以前治疗方案的影响。进一步的 CALGB 80203 试验再次肯定了西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的地位。西妥昔单抗在晚期大肠癌治疗中的良好疗效，使其应用扩展到了大肠癌辅助治疗中。目前，西妥昔单抗用于大肠癌辅助治疗的两个 III 期临床试验 NCCTG-N0147 试验和 PETACC-8 试验正在进行中。
另一种抗 EGFR 单抗 Panitumumab(Vectibix)是全人源化的 EGFR IgG2 单克隆抗体。其作用机制与西妥昔单抗基本相同，2006 年 ASCO 会议上，一项 III 期临床研究纳入 463 例既往 5-Fu、草酸铂和伊立替康化疗失败的晚期大肠癌患者，随机分成两组分别接受支持治疗联合 Panitumumab 治疗和单纯支持治疗。结果显示两组的中位无进展生存期分别为 96 天和 60 天(P＜0.0001)。在第 32 周 Panitumumab 组存活患者数是对照组的 2 倍。Panitumumab 的主要不良反应包括皮疹、乏力、腹痛、恶心和腹泻。美国 FDA 于 2006年 9 月批准 Panitumumab 上市治疗既往 5-Fu、草酸铂和伊立替康化疗失败的晚期大肠癌患者。
(二) 酪氨酸激酶抑制剂
目前针对 EGFR 的 TKI 主要为吉非替尼(Gefitinib，Ireasa)、厄洛替尼(Erlotinib， Taceva)。在随机双盲期临床研究(IDEAL)中，纳入对象是接受含有铂类和/或多西紫杉醇方案治疗失败的 NSCLC 晚期患者，吉非替尼对于化疗后耐药的 NSCLC 具有确切疗效，有效率达 8.8%-19%，症状缓解率达 35%-43%。在随后进行的 2 项大型随机多中心期临床研究(INTACT1 和 INTACT2)中， 吉非替尼联合化疗(吉西他宾+顺铂或紫杉醇+卡铂)初治 NSCLC，结果显示在中位生存期和反应率上与单用化疗无统计学差异。另一项评估是否延长肺癌患者生存期的 ISEL 研究中，入组了 1692 例经化疗失败或不能耐受化疗的 NSCLC 患者。结果显示，吉非替尼组总体和腺癌组生存期较安慰剂组延长但未达显著性差异，但吉非替尼组中位治疗失败时间显著延长，客观缓解率也显著高于安慰剂组。在预先设定的不吸烟和亚洲患者亚组中，吉非替尼组生存期较安慰剂组显著延长。
对于 TKI 在老年患者中的应用，美国肿瘤学会(ASCO)年会上已有多篇报道，Williams 等给 12 例中位年龄 74 岁的 NSCLC 患者联用吉非替尼与多西他赛治疗后，客观缓解率 50%，疾病稳定率 30%，临床获益率 80%，这显然不是多西他赛单药治疗能够达到的。Bepler 等(30 例)和 Stinchcombo 等(20 例)的另两项研究也得出了相似结论。由此可见，在老年人中用 EGFR-TKI 加化疗药物联合治疗具有较高的疾病控制率，不吸烟人群接受 EGFR-TKI 治疗后生存期延长更显著，但 EGFR 的突变和表达情况对患者的反应情况是否有影响尚需进一步研究。
厄洛替尼是另一种针对 EGFR 的小分子 TKI，与吉非替尼的结构和作用机制相似，BR.21 临床试验中，731 名 NSCLC 患者按 2∶1 比例随机接受特罗凯 150 mg 或安慰剂，每日持续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。结果显示，厄洛替尼能显著延长晚期 NSCLC 患者生存期，中位生存期较对照组延长42.5%(6.7 个月对 4.7 个月)，1 年生存率较对照组提高 45%(31.2%对 21.5%)。治疗组中位 PFS 为 9.7 周，安慰剂组为 8.0 周(HR=0.61，P<0.001)，并可显著改善无进展生存(PFS)，是目前唯一经试验证实可改善患者生存期的 EGFR 抑制剂。
上述研究显示吉非替尼和厄洛替尼在女性或腺癌或不吸烟或亚裔患者中的疗效均优于对照组，而非优势人群也并非没有获益可能。预先设定的 ISEL 亚洲患者亚组中，吉非替尼能使所有类型患者死亡危险降低，即无论组织学类型、性别或吸烟状态，总有一部分患者能从吉非替尼治疗中获益。总体上 ISEL 和BR.21 中的客观有效率均在 10%左右。吉非替尼组和厄洛替尼组皮疹发生率分别为 37%和 76%，腹泻发生率分别为 27%和 55%。由于种族、性别、腺癌病理类型和吸烟状态是预测 EGFR-TKI 疗效的最重要因素之一，因此目关于 TKI 的研究很可能是基于分子生物学特点而开展的前瞻性临床研究。
四、新策略及展望
随着抗 EGFR 靶向治疗药物的临床应用，以及对 EGFR 分子、其下游信号传导通路及其与他膜表面受体和信号传导通路的进一步了解，如何进一步提高抗 EGFR 靶向治疗效果、筛选适应症人群成为研究的热点。目前针对抗 EGFR 靶向治疗的研究主要集中在以下方面：
(一)单抗-免疫毒素藕联复合物
将抗 EGFR 抗体与强效的细胞毒素如白喉毒素或蓖麻毒素藕联，通过 EGFR 单抗介导与 EGFR 结合，可诱导细胞死亡。目前在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中表现出明显的抗肿瘤的作用。
(二)双特异性的抗体
双特异性抗体因为有两个抗原结合位点而具有双重的特异性。一个抗 EGFR 的位点，另一个能与免疫效应器结合的位点共同发挥效应。Reusch U 等构建了抗 EGFR 和抗 CD3 抗原的双特异性单克隆抗体，检测了其对肿瘤细胞生长的影响。研究显示相对于单用抗 EGFR 抗体、OKT3、T 淋巴细胞、抗 EGFR 抗体联合 T 淋巴细胞治疗，双特异性抗体显示出更强的肿瘤细胞的生长抑制效果。提示这种双特异性抗体具有重大研究价值。
综上所述，我们相信在不久的将来，抗 EGFR 的靶向治疗将成为肿瘤临床治疗中重要的治疗手段，为广大肿瘤患者带来新的希望。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
以下网友留言只代表网友个人观点，不代表网站观点
